[摘要] 目的 研究早期放療联合EP（足叶乙甙+顺铂）或EC（足叶乙甙+卡铂）方案治疗局限期小细胞肺癌（LSCLC）的临床效果、安全性及对血清Ki-67和血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响。 方法 选取2013年1月～2014年12月解放军第九七医院放疗科收治的LSCLC患者70例，按随机数字表法分为EP组和EC组，每组各35例，EP组采用足叶乙甙+顺铂化疗，EC组采用足叶乙甙+卡铂化疗，21 d为1周期，共治疗6周期，同时在连续化疗2个周期后开始同步放疗，放化疗结束后评价近期临床疗效、不良反应，并对其生存期进行随访，同时采用酶联免疫吸附法检测两组治疗前后血清Ki-67和VEGF水平。 结果 EP组有效率为71.43%，疾病控制率为85.71%；EC组有效率为68.57%，疾病控制率为80.00%，差异无统计学意义（P > 0.05）。EP组患者总生存期（OS）为21.6个月，1年生存率为74.29%；EC组患者OS为22.1个月，1年生存率为77.14%，差异无统计学意义（P > 0.05）。EP组骨髓抑制（中性粒细胞、血小板减少）发生率低于EC组（P < 0.05），而在消化道反应、放射性肺炎、食管炎、肝功能异常等不良反应发生率较EC组差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，两组治疗后血清Ki-67和VEGF水平均明显降低，但EP组降低更明显（P < 0.05）。 结论 早期放疗联合EP或EC方案对LSCLC患者近期疗效及生存情况的影响无明显差异，但早期放疗联合EP方案不良反应较轻，对血清Ki-67和VEGF水平影响更明显。
[关键词] 局限期小细胞肺癌；EP；EC；早期放疗；疗效
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0096-04
[Abstract] Objective To explore the clinical effect and security on early radiotherapy combined with EP or EC therapy for limited-stage small cell lung cancer （LSCLC） and the influence on levels of the serum Ki-67 and VEGF. Methods A total of 70 cases with LSCLC in Department of Radiotherapy， the 97th Hospital of People′s Liberation Army from January 2013 to December 2014 were selected， and they were divided into EP group and EC group by the random number table method， with 35 cases in each group. The EP group was treated with VP-16 and DDP， while EC group was treated with and VP-16 and CBP. A treating course was 21 days， and both groups were treated for 6 courses. Concurrent radiotherapy was initiated after 2 courses of continuous chemotherapy. The clinical effect and adverse reactions were evaluated； the survival time was followed up. The levels of serum Ki-67 and VEGF before and after treatment were tested via ELISA. Results In EP group， the effective rate was 71.43%， and the disease control rate was 85.71%， while in EC group， they were 68.57%， 80.00% respectively， and there was no significant difference （P > 0.05）. In EP group， the overall survival time （OS） was 21.6 months， the 1-year survival rate was 74.29%， while in EC group， the OS was 22.1 months， the 1-year survival rate was 77.14%， and there was no significant difference （P > 0.05）. The adverse reactions rate of bone marrow suppression （neutrophile granulocyte， platelet decrease） was lower in EP group， while rate of gastrointestinal reaction， radiation pneumonitis， oesophagitis， abnormal liver function between the two groups had no significant difference （P > 0.05）. Compared with the levels of Ki-67， VEGF before treatment， the levels of Ki-67， VEGF decreased remarkably in the two groups after treatment， while more obvious in EC group（P < 0.05）. Conclusion There is no significant difference with the short-term effect in LSCLC between EP or EC therapy combined with early radiotherapy treatment， but EP therapy has fewer adverse reactions， with more obvious effect on suppressing the levels of serum Ki-67 and VEGF.
[Key words] Lmited-stage small cell lung cancer； EP； EC； Early radiotherapy； Clinical effect
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中恶性度最高的肿瘤，恶性程度高、侵袭力强，倍增时间短，增殖快。其中局限期小细胞肺癌（limited-SCLC，LSCLC）约占SCLC40%，其标准治疗方案是胸部放疗联合以EP（足叶乙甙+顺铂）或EC方案（足叶乙甙+卡铂）为主的化疗[1-2]。目前国内外多数研究证实，早期放疗能使LSCLC患者生存期明显获益，因而早期放疗联合化疗已成为目前LSCLC患者治疗的共识，但关于其治疗效果和安全性仍有争议[3-4]。为此本研究选取解放军第九七医院（以下简称“我院”）行早期放疗联合EP或EC方案的70例LSCLC患者临床资料，对其生存期进行随访，旨在进一步证实该治疗模式的临床效果和安全性，从而指导临床治疗决策的制订，提高患者生活治疗，改善预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院肿瘤科和呼吸内科2013年1月～2014年12月收治的LSCLC患者70例，其中男44例，女26例；年龄42～70岁，中位年龄56岁。
纳入标准：①符合国际肺癌研究协会制定的LSCLC临床诊断[5]，经病理学或细胞学确诊局限期；②预计生存期>3个月，ECOG-PS评分为0～2分；③知情同意且积极配合治疗；④治疗前无放化疗史。
排除标准：①TNM分期后考虑手术或曾有化疗史者；②心肝肾等重要脏器功能存在严重障碍者，合并未控制的严重感染；③未找到可供测量的或评价的实体瘤；④骨髓造血功能异常；⑤明显化疗禁忌证。
根据随机数字表法将患者分为EP组和EC组，每组各35例。其中，EP组男23例，女12例；年龄43～70岁，中位年龄55岁；临床分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例。EC组男21例，女14例；年龄42～69岁，中位年龄57歲；临床分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期22例，Ⅳ期10例。两组在性别、年龄、病情等方面差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意。
1.2 治疗方法
EP方案：足叶乙甙（VP-16）120 mg/m2静滴，第1～3天；顺铂（DDP）60 mg/m2静滴，第1天。EC方案：足叶乙甙（VP-16）100 mg/m2，静滴，第1～3天；卡铂（AUC）50 mg/m2，静滴，第1天。21 d为1个周期，共治疗6周期，同时在连续化疗2个周期后开始同步放疗。
胸部放疗：采用三维适形放疗技术，TiGRT TPS V1.0治疗计划系统，于CT图像上定位勾画靶区，纵隔窗勾画纵隔内肿物、阳性淋巴结及正常器官，肺组织窗勾画肺内病变。大体肿瘤靶区（GTV）包括肺部病灶和纵隔内肿大淋巴结，临床靶区（CTV）为在GTV基础上外放0.5 cm，并包括化疗前影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区，计划靶区（PTV）为在CTV基础上向周围方向均匀外扩0.5 cm。PTV处方剂量：50～63 Gy/25～30 f，单次剂量：1.8～2.1 Gy，5次/周，总剂量38～64 Gy。
1.3 观察指标
①疗效：整个放化疗结束后，按RECIST1.1疗效标准[6-7]分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和病情进展（PD）。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。②不良反应评价：根据不良事件通用术语标准第3版（CTCAE v3.0）[8]来评价，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制等不良反应。③随访：随访时间为6～40个月，观察总生存期（OS）（从LSCLC确诊日期开始至死亡日期）和1年生存率。④血清Ki-67、血管内皮生长因子（VEGF）：取两组患者治疗前后空腹静脉血5 mL，3000 r/min离心，离心10 min，分离血清1 mL，应用ELISA法测定治疗前后血清Ki-67和VEGF水平。
1.4 统计学方法
应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较
两组患者均顺利完成整个治疗，EP组CR 3例、PR 22例、SD 5例、PD 5例，有效率为71.43%，疾病控制率为85.71%；EC组CR 2例、PR 22例、SD 4例、PD 6例，有效率为68.57%，疾病控制率为80.00%，差异无统计学意义（χ2 = 0.489、0.440，P = 0.417、0.501）。
2.2 两组不良反应比较
两组化疗方案主要不良反应集中在骨髓抑制（中性粒减少、血红蛋白、血小板降低）、消化道反应（恶心、呕吐）、肝功能异常、周围神经毒性、放射性食管炎、肺炎等方面，但均可耐受。EP组中性粒细胞、血小板减少的发生率低于EC组，差异有统计学意义（P < 0.05）；在消化道反应、肝功能异常、周围神经毒性等方面两组差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.3 两组生存率比较
EP组患者OS为21.6个月，1年生存率为74.29%（26/35）；EC组患者OS为22.1个月，1年生存率为77.14%（27/35）。两组OS与1年生存率比较差异无统计学意义（χ2 = 0.845，P = 0.358）。
2.4 两组血清Ki-67和VEGF水平比较
两组治疗前血清Ki-67、VEGF水平差异无统计学意义（P > 0.05），治疗后血清Ki-67、VEGF水平均较治疗前明显降低，但EP组下降趋势更为明显（P < 0.05）。见表2。
3 讨论
SCLC具有恶性程度高、侵袭力强，倍增时间短和易转移等特点，其对放化疗敏感[9]。国内外统计资料显示即使较早期的L-SCLC经联合放化疗后中位PFS不超过12个月，平均生存期为12～20个月，5年生存率仅为3%～5%[10-11]。根据《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）》[3]，LSCLC的标准治疗方法是同步放化疗，且多项研究显示早放疗较晚放疗能给LSCLC患者带来更多的生存获益[12]，其生物学基础是肿瘤化疗初期，加速放疗能有效抑制肿瘤细胞的再群体化。
目前临床研究较多的化疗药物包括VP-16、紫杉醇、依立替康、拓扑替康等。VP-16系DNA拓扑异构酶Ⅱ型抑制剂，作用于特定的细胞周期，形成药物-酶-DNA特异性复合物，抑制DNA修复[13]。DDP为铂类金属络合物，作用于DNA双链和交链，形成DDP-DNA复合物或与胞浆蛋白及核蛋白靶向结合，抑制DNA复制[14]。卡铂为第二代铂类药物，作用于DNA的鸟嘌呤，引起DNA链交联，抑制其螺旋解链，破坏DNA合成[15-16]。
本研究结果显示EP方案和EC方案联合放疗在近期有效率和病情控制率方面、OS和1年生存率方面均无明显差异。陈华林等[17]对68例LSCLC患者行早放疗联合EP方案治疗，结果显示有效率为88.2%，1年生存率为79.4%。苏景伟等[18]回顾性分析109例行局部同步放疗联合EC方案的LSCLC患者，发现总有效率为87.9%，1年生存率为73.8%，与本研究结果基本一致。在不良反应方面，早放疗联合EP方案在骨髓抑制，主要集中在中性粒细胞、血小板的降低方面，较EC方案组更安全，而在其他方面则无明显差异。
Ki-67作为最常用的细胞增殖标志物之一，与多种肿瘤的发生、发展、浸润、转移和预后密切关联，在细胞的G1、Gs、G2以及M期该因子皆有表达，可准确评估肿瘤细胞增殖活性[19-20]。VEGF能诱导血管内皮细胞增殖及迁移，从而促进肿瘤血管形成，是肿瘤恶性度及侵袭力的重要评估指标[21]。本研究结果显示，两组治疗后血清Ki-67、VEGF水平较治疗前均明显降低，但EP组降低更明显，即抑制LSCLC患者血清Ki-67、VEGF水平更显著。
综上所述，早放疗联合EP方案在LSCLC近期疗效及生存情况方面较早放疗联合EC方案无明显优势，但前者毒性反应较轻，对血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更显著。本研究仍有不足，即纳入病例数较少，随访时间较短，还需进一步扩大样本量、延长随访时间、找寻更多特异性较强的标志物深入研究。
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（收稿日期：2018-06-02 本文编辑：金 虹）