摘 要 目的：了解着色性干皮病基因C（XPC）单核苷酸多态性（SNP）与肺癌易感性、化疗敏感性及预后的相关性，为肺癌的预防、诊断和临床治疗提供参考。方法：以“XPC”“单核苷酸多态性”“肺癌”“Single nucleotide polymorphisms”“Lung cancer”等为关键词，组合检索1998年1月-2018年1月PubMed、中国知网、万方等数据库收录的相关文献，就XPC基因SNP与肺癌易感性、化疗敏感性及预后相关性的研究进展进行归纳与总结。结果与结论：共检索到相关文献138篇，其中有效文献39篇。人类XPC基因位于染色体3p25上，其编码蛋白是DNA损伤修复系统中核苷酸切除修复途径的早期DNA损伤识别蛋白，在DNA的修复过程中具有关键作用；同时，该基因及其编码蛋白还参与了信号转导、细胞周期调控及肿瘤细胞侵袭转移等过程。XPC基因SNP可能会影响个体对DNA损伤的修复能力，从而影响患者恶性肿瘤的发生、化疗的效果及其预后。现有研究多集中在Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+等SNP位点。大多数研究结果显示，XPC基因Lys939Gln位点突变可能会增加肺癌发生的风险，PAT-/+多态性与我国人群罹患肺癌的风险可能无关，而Ala499Val位点多态性是否与肺癌发生的风险有关尚无一致结论。上述位点的多态性均可能与肺癌患者的化疗敏感性有关；Lys939Gln位点突变纯合（Gln/Gln）型患者的预后较差，而Ala499Val位点突变则可能有利于患者的预后。但由于人群、地域、遗传特征、环境暴露等因素的差异，现有研究结果并不完全一致，故XPC基因各SNP位点是否相关、其突变是否会影响肺癌的发生发展、患者的化疗敏感性和预后以及其作用机制仍有待深入研究。
关键词 着色性干皮病基因C；单核苷酸多态性；DNA修复；肺癌；易感性；化疗敏感性；预后；相关性
中图分类号 R734.2；R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）14-2007-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.30
肺癌又称为原发性支气管肺癌，是目前世界上发病率及病死率最高的恶性肿瘤。该病的发病率和病死率仍在持续升高，且预后较差，患者的5年生存率小于15%，严重威胁人们的健康[1]。DNA的損伤应答是维持细胞遗传稳定性及高保真性的重要机制，其发生改变将导致受损的DNA无法修复或不能正确修复进而造成突变，最终引发一系列生理过程的改变，并导致肿瘤的发生[2]。在多种DNA损伤修复途径中，核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair，NER）因其修复损伤类型最为广泛（主要修复紫外线照射造成的光产物、致癌原所致的庞大加合物以及化疗药物如顺铂等诱导的DNA交联等），成为了机体主要的修复途径之一[3-4]。目前，研究者已发现人类DNA损伤修复系统相关蛋白的编码基因100多个[5]。研究表明，DNA修复相关基因的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）与DNA修复能力（DNA repair capacity，DRC）密切相关，而DRC低下可能是增加肿瘤遗传易感性的重要因素[6-7]。这提示在接受化疗的过程中，DNA修复基因的SNP将影响肿瘤患者的化疗敏感性，且DRC的差异可能是决定化疗药物疗效的重要因素[8]。
着色性干皮病基因C（Xeroderma pigmentosum group C，XPC）编码蛋白作为DNA损伤修复系统NER途径的早期DNA损伤识别蛋白，不仅直接参与DNA的修复过程，而且在感知DNA损伤产生的其他生物学效应（如凋亡）中也具有潜在的信号转导作用[9]。鉴于此，笔者以“XPC”“单核苷酸多态性”“肺癌”“Single nucleotide polymorphisms”“Lung cancer”等为关键词，组合检索1998年1月-2018年1月PubMed、中国知网、万方等数据库收录的相关中英文文献。结果，共检索到相关文献138篇，其中有效文献39篇。现就XPC基因SNP在肺癌易感性、化疗敏感性及预后中的研究进展进行归纳与总结，以期为肺癌的预防、诊断和临床治疗提供参考。
1 XPC基因的结构与功能
人类XPC基因位于染色体3p25上，包含16个外显子和15个内含子，长度为33.5 kb，编码含940个氨基酸残基的XPC蛋白。该蛋白的主要功能是与酵母菌RAD23B基因的表达产物结合，形成可识别DNA损伤部位的XPC-RAD23B复合物，并引导Ⅱ型转录修复因子复合物结合到DNA受损部位，进一步激活下游修复蛋白完成对受损DNA的修复[10-12]。XPC基因结构功能障碍可导致DNA修复能力降低，这可能与肿瘤易感性有关[13]。
XPC蛋白功能缺陷可引起人常染色体隐性遗传性疾病着色性干皮病，主要表现为极度的紫外线敏感性和早期肿瘤的易感性[10]。Stout GJ等[14]研究发现，敲除小鼠角化细胞XPC基因，可导致其丧失损伤修复的功能，使得小鼠对紫外线的敏感性明显增高，且无法清除照射产生的光产物[如环丁烷嘧啶二聚体（Cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs）、6-4-嘧啶光产物（6-4-pyrimidine dimmers，6-4PPs）、乙酰氨基芴（Acetylaminofluorene，AAF）等]；同时，其机体亦无法修复顺铂诱导的损伤，从而使得各种肿瘤发生的概率明显升高。Saviozzi S等[15]的研究发现，非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化疗后肿瘤组织中XPC、XPA、泛素结合酶（Ubiquitin-conjugating enzyme 2N，UBE2N）基因等的mRNA呈低表达，证实XPC基因参与了化疗药物与肺癌细胞的相互作用，其编码蛋白在肺癌患者化疗过程中具有重要作用。Wang G等[16]研究表明，顺铂可诱导DNA受损，激活p53抑癌基因，导致细胞周期阻滞，患者XPC基因缺陷可减弱p53抑癌基因对顺铂治疗的反应性以及胱天蛋白酶3（Caspase-3）的活性，表明在顺铂介导的信号转导起始过程中，XPC蛋白可通过激活p53抑癌基因、诱导细胞周期阻滞而发挥修复作用。此外也有研究指出，XPC基因缺陷能增强肺腺癌细胞的转移能力[17]。由此可见，XPC基因不仅在DNA损伤修复过程中具有关键作用，同时还参与了信号转导、细胞周期调控以及肿瘤细胞侵袭转移等过程。