摘要：骆驼蓬为蒺藜科植物骆驼蓬属多年生草木植物的全草，是维吾尔民族医常用药，其有效化学成分为生物碱，具有广泛的药理作用。自80年代我国学者首次报道了骆驼蓬总碱及骆驼蓬生物碱单体具有明确抗肿瘤作用，使该植物和其中的有效成分受到我国学者的重视。目前越来越多的研究集中在其抗肿瘤相关方面，本文就近年来骆驼蓬在抗肿瘤方面的研究进展进行综述。
关键词：骆驼蓬；抗肿瘤；研究进展
骆驼蓬（Peganum harmaia L）又名骆驼蒿、苦苦菜、臭草、臭牡丹，为蒺藜科（Zygophllaceae）植物骆驼蓬属（Paganum）多年生草木植物的全草。骆驼蓬首载于阿维森纳的《医典》，也是维吾尔民族医常用药，维吾尔语叫阿德拉斯曼。它性平，味苦，辛，有毒，维吾尔医学认为它具有坚固筋脉、助阳暖阴、消除黏稠体液、消散寒湿之气等功能。主治筋脉软弱、关节骨痛、咳嗽痰多、偏瘫健忘、神昏头痛、月经不调等症[1]。我国有3个品种，即骆驼蓬（Peganum harmalaL）、骆驼蒿（P.nigellastrum Bge）和多裂骆驼蓬（P.multisectum（Maxim）Bobr）。主要分布在西北部新、蒙、陕、甘、宁干旱地区，骆驼蓬草和种子均可入药，其中种子的药用成分较高，其种子已被收载于新疆地方标准。
骆驼蓬植物的有效化学成分为生物碱，具有广泛的药理作用。骆驼蓬生物碱对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统有治疗作用，同时还具有抗肿瘤、镇痛、消炎及抗真菌、杀细菌、抗病毒、驱虫等作用[2]。骆驼蓬种子中总碱含量约为3.92%～7.0%，主要成分为β-咔啉类生物碱和喹唑啉类，其中β-咔啉类生物碱的主要成分是骆驼蓬碱（harmaline HL）、去氢骆驼蓬（harmine HM）、去甲氧基骆驼蓬碱等。其中HL和HM含量高、结构稳定、具有明显的抗肿瘤作用[3]。80年代后，我国学者首次报道了骆驼蓬总碱及骆驼蓬生物碱单体具有明确抗肿瘤作用，使该植物和其中的有效成分受到我国学者的重视。目前越来越多的研究集中在其抗肿瘤相关方面，现将其抗肿瘤方面的研究进展综述如下：
1基础研究
1.1抑瘤实验
1.1.1体外实验 早期的研究主要集中在抑瘤实验。有实验表明，骆驼蓬总碱对体外培养人视网膜母细胞瘤SO-RB50细胞极度敏感，骆驼蓬总碱对该细胞的IC50为1.437ug/ml[4]。王晓华等[5]用骆驼蓬全草的醇提取物和水提取物进行了体外抑癌试验，结果表明，醇提取物和水提取物对白血病L-1210和K-562细胞均有一定的抑制作用，其中醇提取物的抗肿瘤作用最强。杨小平等[6]体外实验表明，骆驼蓬总碱（TAH）对人鼻咽癌（CNE-2）和人（BEL-7402）肝癌细胞、胃癌（MGC-803）细胞株均有显著性生长抑制作用，药物作用48h的IC50分别为4.0、17.3、24.3ug/ml。何中秋等[7]运用体外细胞毒试验，计算去氢骆驼蓬碱对白血病K-562、宫颈癌Hela细胞株平均细胞生长抑制率，其中K-562细胞生长半数抑制浓度IC50为3.8ug/ml，Hela细胞生长半数抑制浓度IC50为13.1ug/ml，以上结果均提示对各种肿瘤细胞有明显抑制作用。王锦军等[8]运用MTT法测试7个消化道肿瘤株的活性并对量效关系进行了总结，结论是去氢骆驼蓬碱体外对抗人食管癌细胞株TE1和TE13、人胃癌细胞株BGC823和HGC27、人胰腺癌细胞株AsPC1、小鼠肝癌细胞株H22、小鼠结肠癌细胞株Colon26的活性明显，去氢骆驼蓬碱可以应用于消化道肿瘤的治疗中。徐小平等[9]研究了骆驼蓬总碱（TAH）对体外培养肿瘤细胞的抑制作用，结论是TAH各质量浓度对鼠源S180肉瘤细胞、H22肝癌细胞、人源HepG2肝癌细胞均有较好的抑制作用。张庆丽等[10]通过体外实验发现骆驼蓬总生物碱对人肺腺癌细胞NCI-446和人宫颈癌Hela细胞的生长及集落形成均有明显的抑制作用，而对人大肠癌细胞SWWC116细胞的影响较低。以上体外实验研究结果表明，骆驼蓬总碱对多种体外人癌细胞有强细胞毒作用，有明显抑瘤作用。
1.1.2 体内实验 何中秋等[7]研究了骆驼蓬总碱（TAH）对小鼠移植性肿瘤体内肿瘤细胞的作用，抑瘤试验采用S-180、肝癌H22及艾氏腹水癌等荷瘤小鼠。结果TAH对小鼠移植性肿瘤的抑制率为28.94%～46.77%，对肿瘤细胞的平均生长抑制率为83.41%～92.30%，显示TAH对肿瘤细胞在体内有明显的抑制作用。杨小平等[11]进行了骆驼蓬总碱对裸鼠移植性肿瘤生长影响的实验，结果表明，骆驼蓬总碱（60mg/kg）对裸鼠移植人肝癌BEL-7402和胃癌MGC-803的生长有明显的抑制作用，抑制率分别为60%和48.4%。体内实验结果也表明，骆驼蓬总碱对多种肿瘤细胞有明显抑制作用。
1.2机制研究 近期的研究主要集中在机制研究。目前，中药有效成分抗肿瘤作用的分子机制研究取得较大进展。主要通过通过诱导细胞凋亡、细胞毒性作用、抑制核酸合成、调节细胞信号转导等机制发挥抗肿瘤作用[12]。近期对骆驼蓬碱类化合物的抗肿瘤机制主要集中在以下几个方面：①抗肿瘤增殖和诱导肿瘤细胞凋亡[13]；②对DNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase）I和II具有抑制作用，尤其是对DNA拓扑异构酶II的抑制作用[14]；③对细胞周期蛋白依赖性激酶产生特异性抑制作用。
1.2.1抗肿瘤增殖和诱导肿瘤细胞凋亡 程序性细胞死亡即凋亡，其在肿瘤的发生、发展和治疗中起到重要作用，目前分为凋亡性细胞死亡和自噬性细胞死亡[15]。其中细胞凋亡是多种基因相互作用、综合调节的结果。细胞凋亡过程受促凋亡基因P53、fas等和抑凋亡基因如Bcl-2、survivn等共同调节[16]。谢燕等[17]从细胞凋亡的角度研究了骆驼蓬总碱（TAH）的抗肿瘤的机制，结果表明，在一定剂量和作用时间范围内，TAH有诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡作用，还存在细胞毒性等其他机制，抗肿瘤作用是多种机制共同作用的结果。宋震亚等[18]研究了去氢骆驼蓬碱（HM）对胃腺癌SGC-7901细胞凋亡的作用，通过多种方法观察到：细胞形态有核固缩与核断裂的凋亡现象，流式细胞仪测定细胞周期的G1期前有亚二倍体的凋亡峰，基因组DNA琼脂糖凝胶电泳检测到明显的凋亡梯状条带。从而证实，HM能诱导人胃腺癌SGC-7901细胞的凋亡。自噬具有维持细胞自我稳态、促进细胞生存的作用，但自噬的过度激活或者持续激活也可以引起细胞死亡[19]。如甲磺酸伊马替尼等抗癌药可诱导自噬性死亡[20]。张晓凯等[21]研究表明：盐酸去氢骆驼蓬碱可诱导人胰腺癌AsPC-1细胞发生凋亡，同时发现盐酸去氢骆驼蓬碱可诱导肿瘤细胞自噬的发生。李强等[22]通过多种实验表明去氢骆驼蓬碱对人肝癌HepG2细胞有增殖抑制作用，并诱导其凋亡。去氢骆驼蓬碱可以诱导JNK信号通路活化，使p-JNK蛋白表达随药物浓度增加明显上调。刘俊玲等[23]发现去氢骆驼蓬碱（HM）对白血病Jurkat细胞有明显的生长抑制作用，其增殖抑制作用与诱导细胞凋亡有关；Bcl-2与ICAD在Jurkat细胞中均有表达，且随药物浓度的增高表达量逐渐降低。bcl-2与ICAD在去氢骆驼蓬碱诱导Jurkat细胞凋亡的信号传导途径中可能是重要的调控因子。
1.2.2对DNA拓扑异构酶I和II抑制作用 DNA拓扑异构酶是催化三维构象转变的酶，直接与细胞增殖、复制、基因表达以及抗癌药的研究密切相关，成为抗肿瘤药等化疗药物作用的重要靶点之一。有研究报道，骆驼蓬种子提取物和其中的β咔保啉生物碱DNA拓扑异构酶I具有抑制作用[24]。王长虹等[14]从实验中得出，低浓度时，骆驼蓬中所含生物碱对DNA拓扑异构酶II均有不同程度的抑制作用，且骆驼蓬提取物（总生物碱）的作用，强于HAR、HAM和HAL等单体生物碱，说明对DNA拓扑异构酶II的抑制是骆驼蓬生物碱发挥抗癌作用的机制之一。
1.2.3对细胞周期蛋白依赖性激酶特异性抑制作用 有实验结果表明去氢骆驼蓬碱的衍生物DH-332对人结肠癌细胞株HCT116体外侵袭能力有一定的抑制作用，不但可以抑制HCT116细胞与多聚赖氨酸的黏附，而且可以降低HCT116细胞的侵袭，运动能力。但是对于作用机制和体内作用效果尚不清楚，还需进一步研究[25]。去氢骆驼蓬碱通过与ATP-Mg2+竞争，对细胞周期蛋白依赖激酶CKD1/cyclinB、CKD2/cyclingA和CDK5/p25产生特异性抑制作用[26]，成为其发挥抗癌作用的新作用靶点，而对丝氨酸、苏氨酸、络氨酸激酶不产生影响。
2临床研究
新疆医学院从1980年起，单独使用骆蓬总碱（骆驼蓬总碱片、骆驼蓬注射液）治疗21例消化道肿瘤患者，有效率为85.7%（18/21），而且该药能迅速改善临床症状，使原来不适合于接受手术治疗的患者可以采取外科切除[27]。齐海等[28]给予57例未经放、化疗、免疫制剂或中药等各种抗癌治疗的食管鳞癌患者骆驼蓬总碱片（10mg/m1）、针剂（5mg/支）。临床提示：用药后食管癌患者梗阻缓解达55.5%，毒副作用发生率6%（2/31）。中国药科大学自制去氢骆驼蓬碱口服乳剂，从小鼠体内试验显示：去氢骆驼蓬碱口服乳剂组，在胃、肺、肝、心等脏器中的药物分布均高于混悬液组。在胃内去氢骆驼蓬碱水平明显高于其他脏器，并在较高浓度维持较长时间。提示去氢骆驼蓬碱口服乳剂临床治疗胃癌等消化道肿瘤有良好的发展前景，乳剂可能是较好的剂型选择[29]。新疆维吾尔自治区维吾尔医院的维吾尔抗癌制剂（骆驼蓬、豆蔻等5味药组方的蜜膏），1993年迄今，治疗癌症患者百余例，有效率达77.2%[30]。中国医科大学附属盛京医院药剂科，以骆驼蓬植物的种子提取物为原料，加以辅料制成哈林胶囊，临床用于治疗胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及其恶性肿瘤[31]。
在新疆，道地药材骆驼蓬资源丰富，价格低廉，为了使其更好地造福于人类，发挥其抗肿瘤作用，研制出新的制剂是今后努力的目标。相信随着分子生物学、中药药理学研究的深入，中药骆驼蓬抗肿瘤作用的机制，尤其是对分子生物学机制会进一步阐明，为临床用药提供可靠的理论依据。对于中医药走向世界，贡献人类，弘扬中医药文化具有重要的意义。
参考文献：
[1]邓继华，徐鸿，刘晓方.维药骆驼蓬子质量标准的研究[J].中国民族医药杂志，2008，1（1）：45-46.
[2]武姗姗，张洪亮.骆驼蓬研究现状[J].新疆中医药，2011，29（6）：61-62.
[3]胡承波，梅林，龙春.中药骆驼蓬研究进展[J].中国药业，2007，16（8）：61-62.
[4]金捷.骆驼蓬总碱氟尿嘧啶对视网膜母细胞瘤细胞系SO-RB50生物效应[J].中山医学大学学报，1990，11（4）：24.
[5]王晓华，王宏，何安光，等.骆驼蓬全草提取物抗肿瘤作用体外实验研究[J].中国医科大学学报，1996，2（3）：240-242.
[6]杨小平，潘启超，谢冰芬，等.骆驼蓬总碱抗肿瘤及其协同肿瘤作用[J].中草药，1998，22（9）：609-611.
[7]何中秋，李英辉，张晶.骆驼蓬硷抗癌作用的研究[J].辽宁药物与临床，2000，3（3）：106-107.
[8]王锦军，张秀梅，罗磊，等.去氢骆驼蓬碱体外对抗消化道肿瘤株的活性和对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用[J].中国现代应用药学杂志，2008，25（7）：607-608.
[9]徐小平，苏潺潺，杨云云，等.骆驼蓬总碱体外抗肿瘤实验研究[J].西北药学杂志，2011，26（2）：116-118.
[10]张庆丽，敖恩宝力格.骆驼蓬总生物碱的体外抗肿瘤作用[J].医学信息，2012，25（1）：120-121.
[11]杨小平，潘启超，李春杰.骆驼蓬总碱对裸鼠移植性肿瘤生长的影响[J].北京实验动物科学，1992，9（4）：54.
[12]邹夏慧，张琨和.中药抗肿瘤作用分子机制研究进展[M].国外医学肿瘤分册，2005，32（1）：17-19.
[13]SONG ZY，LIU J，LU XL，el al，Harmine induce ap-optosis in human SGC-7901 cells[J].J Chin Med Mate-rials，2006，29（6）：571-573.
[14]王长虹，程雪梅，刘忠渊，等.骆驼蓬种子提取物及其β-咔保啉生物碱对DNA拓扑异构酶II活性的抑制作用[J].中国临床药理学杂志，2008，24（5）：422-425.
[15]KIM KW，MUTER RW，CAO C，et al.Autophagy for cancer therapy through inhibition of pro-apoptotic proteins and mammalian target of rapamycin aijnaling[J].J Biol chem，2006，28J（48）：36883-36890.
[16]Ambrosini G，Adida C，Altieri DC.A novel anti-apotosisgene，survivin，expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med，1997，3（8）：917-921.
[17]谢燕，罗天锡.骆驼蓬总碱诱导人宫颈癌HeLa细胞凋亡的研究[J].肿瘤，1998，18（3）：131-133.
[18]宋震亚，刘济仁，卢新良，等.去氢骆驼蓬碱诱导人胃腺癌SGC-7901细胞凋亡[J].中药材，2006，29（6）：571-573.
[19]MIZUSHIMA NY，OHSUMI Y.Role of the Apgl2 conjugation system in mammalian autophagy[J].Inter J Biochem Cell Biol，2003，35（5）：553-561.
[20]KANZAWA T，GERMANO IM，KMATA T，et al.Role of autophagy in temozolomide-induced cytotoxicity for malignant glioma cells[J].Cell Death Differention，2004，11（4）：448-457.
[21]张晓凯，曹明溶，张鹏，等.盐酸去氢骆驼蓬碱诱导人胰腺癌AsPC-1细胞凋亡[J].暨南大学学报：自然科学与医学版，2013，34（2）：160-164.
[22]李强，曹明溶，刘志龙，等.去氢骆驼蓬碱诱导HepG2细胞凋亡并增强其对5-氟尿嘧啶和顺铂的敏感性[J].中国病理生理杂志，2013，3（2）：60-64.
[23]刘俊玲，乌庆超，王朝晖，等.去氢骆驼蓬碱诱导急性白血病Jurkat细胞凋亡及其机制[J].光明中医，2012，27（2）：242-244.
[24]Sobhani AM，Ebrahimi SA，MahmoudianM.An in vitro evaluation of human DNA topoisomerase I inhibition by peganum harmala L.seedsextract and itsβ-carboline alkaloids[J].J pharm sci，2002，5：19-23.
[25]宋婧，周佳，平锋锋，等.去氢骆驼蓬碱衍生物DH-332对人结肠癌细胞株HCT116体外侵袭能力的影响[J].现代肿瘤医学，2013，21（7）：1440-1443.
[26]Song Y，Kesuma D，Wang J，et al.Specific inhibition of cyclin-dependent kinases and cell proliferation by harmine[J].Biochembiophys Res Commum，2004，317（1）：128-132
[27]李春杰，刘得玺，潘启超，等.骆驼蓬抗I离化学成分的分离鉴定和药理实验研究[J].新疆医学院学报，1987，10（1）：27-31.
[28]齐海，马特，王仁裕，等.骆驼蓬混合生物碱治疗食管鳞癌57例临床病理观察[J].中华胸心血管外科杂志，1991，7（1）：37-38.
[29]汤明辉，平其能.去氢骆驼蓬碱口服乳剂体内外定量评价[J].广东药学院学报，2002，18（2）：30-33.
[30]Goeller L，BergstroemM，Nilsson S，et al.MAO-Aenzyme binding in bladder cancer characteried with llc hmrtnine in，frozen section autoradiography[J].OncolRep.1995，245（717·721），CA1995，123：5324x.
[31]徐英宏，姜清华，段旭，等.高效液相色谱法测定哈林胶囊中去氢骆驼蓬碱与骆驼蓬碱含量[J].医药导报，2007，26（12）：1505-1506.编辑/申磊