【摘要】 食管癌是世界最常见的恶性肿瘤疾病之一，目前关于食管癌发生发展的机制尚不明确。普遍认为食管癌的发生、发展是环境因素、遗传物质、饮食、生活习惯、病毒等多种因素共同长期作用的结果。我国是食管癌高发国家，找出食管癌病因，对预防食管癌、降低食管癌发病率意义重大。
【关键词】 食管癌； 亚硝基； 多环芳烃； HPV； 微量元素； 肥胖
中图分类号 R735.1 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2013）10-0154-03
食管癌发病率和死亡率分别位于世界恶性肿瘤的第八位和第六位。国际癌症研究署（IARC）公布的最新全球癌症统计报告显示：2008年，世界范围内新发食管癌患者482 300例，新增食管癌死亡患者406 800例，较之前的统计数据均有所增加[1]。我国每年食管癌发病人数约250 000人，发病率和死亡率居世界第一。研究人员对食管癌发生发展的相关因素进行了大量的研究，现对近年来的研究进展作一综述。
1 食管癌与环境中N-亚硝基化合物、水污染的关系
N-亚硝基化合物具有致癌性。徐致祥等[2]根据食管癌地理、气候分布的流行病学特征，提出“氮循环-N-亚硝基化合物及其前体物环境综合病因假说”，认为：环境中氮-亚硝基化合物两类前体物的主要来源有两个，一是中、低纬度广大的半干旱、半湿润地区土壤包气带中的硝酸盐、亚硝酸盐；另一个是农肥、污水中的胺、酰胺。这两类前体物主要依靠河流长距离大范围运输，污染水源，以饮用水等途径进入人体，合成亚硝胺，特别是亚硝酰胺，是引起食管癌、胃癌、肝癌的重要原因。其中河流运输、拦截、汇聚污染物作用对圆的圆心和边缘的形成作用尤为巨大，此假说指出，我国多数高发区形成的主要原因是饮用水的严重污染。徐致祥等[3]研究浊漳河及改水对林州市居民食管癌性别、年龄别发病率的影响发现：林州市居民食管癌发病率时间变化与浊漳河水量变化相一致，并有时间先后关系，先浊漳河水量变化，5～10年后发病率随之变化。其认为防止水污染、加强饮水安全是预防食管癌的关键措施。徐致祥等[4]使用HPLC-PHPS-TEA技术对亚硝化农肥水分析，发现农肥水中含有N-亚硝基化合物的胺类、酰胺类前体物：二甲胺、甲基脲。亚硝化的农肥水含有N-亚硝基甲基脲、二甲基亚硝胺。且利用亚硝化农肥水成功诱发鸡咽食管癌，发现其中致癌的亚硝酰胺，并诱发大、小鼠前胃癌[5-6]。
Zhang等[7]对涉县地区食管癌与水污染的研究发现：饮用水中含氮物质（硝态氮）浓度高的地区，食管癌发病率同样高，饮用水中高浓度含氮物质认为是该地区食管癌的高危因素。另一份关于全国主要江河湖泊水污染对食管癌的空间分析研究文献表明：饮用水质等级、饮用水源与河流湖泊的距离，与食管癌死亡率有显著关系，同样证明水源污染是食管癌死亡率的高危因素。穆丽娜等[8]对江苏泰兴市人群的饮用水类型与上消化道肿瘤发病危险度关系的病例-对照研究发现：饮河水史与食管癌等上升的危险度有关，河水暴露可能与当地食管癌的高发有关，而自来水对食管癌有一定程度的保护作用。He等[9]对安阳地区食道内镜检测研究显示：使用深机井水与食管鳞癌、食管癌前病变负相关。Keshavarzi等[10-11]对伊朗北部食管癌高发区戈勒斯坦省水中一些离子、元素的异常浓度调查显示：该地区饮用水中NO3-、SO42-、Sb、Sr高于推荐量的最高水平（MCL），且在食管癌死亡率高的地区，这一现象更突出，提示饮用水水质与食管癌发生发展存在联系。
2 食管癌与多环芳烃类化合物
多环芳香烃类物质（ploycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）具有致癌作用，可由熏烤、油炸食物、木材秸秆燃烧、汽车尾气、吸烟等有机物质不完全燃烧所致。Fagundes等[12]对巴西南里奥格兰德州200例志愿者的研究发现，通过多重线性回归分析，吸烟和饮巴拉圭茶者尿中I-OHPG（I-hydroxypyrene glucuronide）升高，具有统计学意义，提示高PAHs可能与食管癌的发生有关。Islami等[13]发现伊朗食管癌高发区一般居民处于PAHs高暴露情况，提示某些特定食物如红色肉类，烹调方法如油炸，和基因多态性可能是导致PAHs高暴露的原因。
3 食管癌与饮食、生活习惯
饮食被认为是发生食管癌的重要因素，包括：食物类型、食物所含致癌剂、促癌剂，较少摄入水果和蔬菜，维生素、矿物质缺乏，霉变食品，饮食温度高，进食过快，饮酒等可能诱发食管癌。Islami等[14]的研究显示，咖啡、茶与食管癌几乎没有明显关联；而饮用温度过高饮料会增加患食管癌的风险；一些研究发现，巴拉圭茶饮用量、饮用温度分别作为独立的危险因素，与食管癌发生发展相关。一些研究表明进食温度高增加发生食管癌的风险。Tramacere等[15]对饮酒与食管癌进行meta分析显示：饮酒者相对无饮酒者，患食管腺癌的相对危险度（RR值）为0.87，且随饮酒量得增加，RR值相应增加。另有一份报道显示在终止饮酒15年后，患食管癌的风险下降63%，此报道还发现一个有趣的现象，即从终止饮酒开始2年时间内，食管癌发病风险增加[16]，但是没有证据表明终止饮酒是引起食管癌的危险因素。
4 HPV
人乳头瘤病毒（HPV）与食管癌发生发展关系存在较大争议，因各个研究机构检测食管癌标本中HPV结果的差异明显，阳性率0～67%不等，产生此差异可能与各研究机构所采用的HPV检测方法不同、标本来源不同、取材部位不同相关。Yao等[17]采用IHC与ISH两种方法对同一批来自不同人群（河南移民食管癌、湖北原住民正常黏膜、湖北原住民食管癌）的标本检测，发现食管癌与HPV感染密切相关，且各组标本IHC HPV阳性率高于ISH，其认为是实验方法的特异性和敏感性差异导致的，ISH较IHC更为敏感和特异。Gupta等[18]以HPV L1区基因作为引物序列的PCR技术，研究印度食管癌与HPV关系显示：HPV阳性率为17/49（34.7%），其中以食管非角化型鳞癌的HPV阳性率为17/37（46%），而食管角化型鳞癌、食管腺癌中并没有检测到HPV，提示食管鳞癌，特别是非角化型鳞癌可能与HPV感染有关。
崔金环等[19]采用可以检测多种高危型和低危型HPV的基因芯片，分别对200例宫颈癌标本和140食管癌标本检测发现：宫颈癌标本HPV阳性率为94.00%（188/200），共检测到9种HPV基因型，宫颈鳞癌HPV阳性率明显高于腺癌；140例食管癌组织未检测到任何基因型别的HPV。Iyer等[20]对美国Barrett食管、食管腺癌、正常组织的检测显示：HPV检出率分别为23/84、11/36、7/29。其认为尽管在食管损伤、肿瘤组织中可检测到HPV，但HPV感染可能不是美国人产生Barrett食管、食管腺癌的危险因素。
5 食管癌与微量元素
某种或几种微量元素缺乏或增多可能与食管癌发生发展相关。Corley等[21]对加利福尼亚地区Barrett食管患者、胃食管反流病患者、正常人之间铁（iron）摄入量对比的研究发现，与对照组相比，Barrett食管患者的饮食中铁摄取量、血中铁储存量低于人群平均值，此结果不支持当前关于铁储存量、铁摄入量高导致barrett食管，即食管腺癌癌前病变的假设。
Wang等[22]对2000-2007年，中国广东省某地区9个农业村调查研究，根据提取环境样本（水、农作物）中重金属含量区分高暴露区、低暴露区，并抽取1152名当地居民血样本检测，分析得出长期暴露于镉、铅的环境会增加食管癌、胃癌、肺癌的致死率。
锌缺乏被认为是食管癌等其他癌症高发生率有关，补充锌可减少舌、食管、前胃肿瘤的发生，已在大、小鼠实验中证明。而Sun等[23]研究发现，锌过量可减轻小鼠患癌的压力，并且认为锌过量主要作用为抑制肿瘤发展。Keshavarzi等[10]对伊朗戈勒斯坦省收集45个村663份各种土壤、农作物样本检测得出，硒（Se）的含量由食管癌低发区到高发区逐渐增高，而总锌含量却下降。因此他们认为，锌缺乏可能是食管癌的危险因素。
6 食管癌与烟草物质
在美国、一些西方国家等食管癌低发区（主要食管腺癌为主），90%的食管癌认为由吸烟与饮酒引起[1]，研究证实：在亚洲的部分地区，无烟雾的烟草产品和水烟可能是食管癌发生的危险因素。普遍认为Barrett食管为食管腺癌的癌前病变，Cook等[24]研究显示，吸烟会增加罹患Barrett食管的风险，当吸烟暴露情况达到～20 pack-years且维持在较高水平时，此种联系会增强；并且吸烟与反酸、烧心症状有协同作用，表明吸烟可以通过多种途径导致Barrett食管的发生发展。此外，通过长时间的减少吸烟量和饮酒量，食管鳞癌在美国的发生率取得了稳步的下降。Vogelsang等[25]的实验结果提示暴露于吸烟环境影响DNA错配修复基因（MMR）的产生普通多态性，而MMR普通多态性可能是食管癌发生发展的危险因素。
Shakeri等[26]采用病例对照研究医院食管癌患者与邻居人群，比较烟草相关变量暴露数据，结果二者间在吸食香烟、咀嚼Nass（一种烟草产品）、抽水烟袋的数据无显著差异；而吸食鸦片量存在显著的差异。另有研究发现，相对于无吸食者，鸦片增加吸食者食管癌死亡率，并且在长期少量吸食者和健康鸦片吸食人群的死亡率增加同样增高[27]。
7 食管癌与肥胖、胃液反流
肥胖导致患食管腺癌的风险增加3倍[28]，可能由肥胖使腹内压增高，引起胃食管反流引起，频发的反流反复刺激食管黏膜而导致食管黏膜的慢性损害，引起Barrett食管和食管癌。徐致祥等[2]提出反流液中存在的牛黄胆酸、鹅胆酸属于内源性二级胺，能够与胃液中存在的亚硝酸盐反应生成致癌物亚硝胺，导致食管、贲门、胃的腺癌发生。Kubo等[29]的研究显示高BMI（body mass index）是食管腺癌、贲门腺癌的危险因素。Tsibouris等[30]研究证实，胃部分切除术后的Barrett食管患者较未行胃部分切除术的Barrett食管者，发生食管癌的风险高。
8 展望
探寻食管癌发生发展的相关因素，对采取具有针对性的食管癌防治工作提供科学依据，找出食管的病因，可以大大降低食管癌的发病率、死亡率。现有的研究结果提示食管癌并非单一因素所导致，尽管这些数据仍有待论证，但这些结果为将来的进一步研究提供了可参考的依据，使人们更好的了解食管癌，有可能为后来者指引方向，攻克食管癌病因难题。
参考文献
[1]Jemal A，Bray F，Center M M，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.
[2]徐致祥，谭家驹，韩建英，等.“食管癌、胃癌、肝癌氮循环”病因假说的检验进展[J].前沿科学，2008，2（3）：61-74.
[3]徐致祥，韩建英，谭家驹，等.浊漳河水及改水对林州市居民年龄别食管癌发病率的影响[J].河南预防医学杂志，2009，20（1）：5-10.
[4]徐致祥，唐丽娜，谭家驹，等.亚硝化农肥水中N-亚硝基化合物的分析[J].河南预防医学杂志，2009，20（1）：11-13.
[5]徐致祥，谭家驹，陈凤兰，等.农家肥料污染水源诱发鸡咽食管癌胃癌和肝癌[J].中华肿瘤杂志，2003，25（4）：344-347.
[6]徐致祥，谭家驹，陈凤兰，等.农家肥料污染水源诱发大小鼠前胃鳞癌[J].医学研究杂志，2009，38（1）：32-35.
[7]Zhang N，Yu C，Wen D，et al.Association of nitrogen compounds in drinking water with incidence of esophageal squamous cell carcinoma in Shexian， China[J].Tohoku J Exp Med，2012，226（1）：11-17.
[8]穆丽娜，周学富，丁保国，等.饮水与上消化道癌症的关系[J].中国慢性病预防与控制，2004，12（6）：244-247.
[9]He Z，Zhao Y，Guo C，et al.Prevalence and risk factors for esophageal squamous cell cancer and precursor lesions in Anyang，China：a population-based endoscopic survey[J].Br J Cancer，2010，103（7）：1085-1088.
[10]Keshavarzi B，Moore F，Najmeddin A，et al.The role of selenium and selected trace elements in the etiology of esophageal cancer in high risk Golestan province of Iran[J].Sci Total Environ，2012，433（1）：89-97.
[11]Keshavarzi B，Moore F，Najmeddin A，et al.Quality of drinking water and high incidence rate of esophageal cancer in Golestan province of Iran：a probable link[J].Environ Geochem Health，2012，34（1）：15-26.
[12]Fagundes R B，Abnet C C，Strickland P T，et al.Higher urine 1-hydroxy pyrene glucuronide （1-OHPG） is associated with tobacco smoke exposure and drinking mate in healthy subjects from Rio Grande do Sul，Brazil[J].BMC Cancer，2006，6（4）：139.
[13]Islami F，Boffetta P，van Schooten F J，et al.Exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons among never smokers in Golestan province，Iran，an area of high incidence of esophageal cancer-a cross-sectional study with repeated measurement of urinary 1-OHPG in two seasons[J].Front Oncol，2012，2（1）：14.
[14]Islami F，Boffetta P，Ren J S，et al.High-temperature beverages and foods and esophageal cancer risk-a systematic review[J].Int J Cancer，2009，125（3）：491-524.
[15]Tramacere I，Pelucchi C，Bagnardi V，et al.A meta-analysis on alcohol drinking and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma risk[J].Ann Oncol，2012，23（2）：287-297.
[16]Popova S，Rehm J.Commentary on Jarl & Gerdtham（2012）：further evidence of the reversal of alcohol-related risk of oesophageal cancer after alcohol cessation[J].Addiction，2012，107（7）：1244-1245.
[17]Yao P F，Li G C，Li J，et al.Evidence of human papilloma virus infection and its epidemiology in esophageal squamous cell carcinoma[J].World J Gastroenterol，2006，12（9）：1352-1355.
[18]Gupta N，Barwad A，Rajwanshi A，et al.Prevalence of human papilloma virus in esophageal carcinomas：a polymerase chain reaction-based study[J].Acta Cytol，2012，56（1）：80-84.
[19]崔金环，杨光，苏锡康，等.宫颈癌和食管癌组织中人乳头状瘤病毒基因型的检测[J].肿瘤学杂志，2009，15（3）：182-183.
[20]Iyer A，Rajendran V，Adamson C S，et al.Human papillomavirus is detectable in Barrett"s esophagus and esophageal carcinoma but is unlikely to be of any etiologic significance[J].J Clin Virol，2011，50（3）：205-208.
[21]Corley D A，Kubo A，Levin T R，et al.Iron intake and body iron stores as risk factors for Barrett"s esophagus：a community-based study[J].Am J Gastroenterol，2008，103（12）：2997-3004.
[22]Wang M，Song H，Chen W Q，et al.Cancer mortality in a Chinese population surrounding a multi-metal sulphide mine in Guangdong province： an ecologic study[J].BMC Public Health，2011，11（1）：319.
[23]Sun J，Liu J，Pan X，et al.Effect of zinc supplementation on N-nitrosomethylbenzylamine-induced forestomach tumor development and progression in tumor suppressor-deficient mouse strains[J].Carcinogenesis，2011，32（3）：351-358.
[24]Cook M B，Shaheen N J，Anderson L A，et al.Cigarette smoking increases risk of Barrett"s esophagus：an analysis of the Barrett"s and esophageal adenocarcinoma consortium[J].Gastroenterology，2012，142（4）：744-753.
[25]Vogelsang M，Wang Y，Veber N，et al.The cumulative effects of polymorphisms in the DNA mismatch repair genes and tobacco smoking in oesophageal cancer risk[J].PloS One，2012，7（5）：e36962.
[26]Shakeri R，Kamangar F，Nasrollahzadeh D，et al.Is opium a real risk factor for esophageal cancer or just a methodological artifact？Hospital and neighborhood controls in case-control studies[J].PLoS One，2012，7（3）：e32711.
[27]Khademi H，Malekzadeh R，Pourshams A，et al.Opium use and mortality in Golestan Cohort Study：prospective cohort study of 50，000 adults in Iran[J].BMJ，2012，344（2）：e2502.
[28]Forte V，Pandey A，Abdelmessih R，et al.Obesity，diabetes，the cardiorenal syndrome，and risk for cancer[J].Cardiorenal Med，2012，2（2）：143-162.
[29]Kubo A，Corley D A.Body mass index and adenocarcinomas of the esophagus or gastric cardia：a systematic review and meta-analysis[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15（5）：872-878.
[30]Tsibouris P，Hendrickse M T，Kalantzis C，et al.Patients with partial gastrectomy and Barrett esophagus are in higher risk to develop esophageal adenocarcinoma than those with Barretts without gastrectomy[J].Hepatogastroenterology，2012，59（116）：1118-1122.
（收稿日期：2013-01-05） （编辑：何玉勤）