摘要: 根治性切除一直被认为是挽救食管癌患者生命唯一可能的途径。因此，为了改善手术对于局部可切除的食管癌的治疗效果医学界付出了巨大的努力，同时也应运而生了多种不同的外科手术方式；在当前肿瘤的多学科和肿瘤的个体化治疗中，食管癌的预后仍然不容乐观。淋巴结转移是影响食管癌预后的主要因素，目前对于食管癌淋巴结转移的评估主要方法有CT,EUS,PET/CT,前哨淋巴结示踪扫描及肿瘤标记物，但是这些方法的敏感性和特异性均未能达到满意的效果，仍然需要进一步改进方法去进一步研究，指导临床的下一步选择合理规范的治疗方案。
关键词:食管癌;区域淋巴结;临床评价Abstract: Radical resection has been considered the only possible way to saves the lives of patients with esophageal cancer.Therefore, tremendous efforts have been made in order to improve the surgical results for resectable locoregional esophageal cancer.Various surgical approaches have been developed.At present, between the cancer multimodality therapy and individualized treatment, the prognosis of the esophageal cancer is still disappointed.Lymph node metastasis(LNM) is the major factor in affecting the prognosis of esophageal cancer.Presently, the methods of clinical evaluating LNM include CT, EUS, PET/CT, Sentinel Lymph Node mapping scanning and tumor marker, but they are lack of satisfactory sensitivity and specificity, so they still need to improve the methods to further research to direct to select reasonable and regular treatments.
Key words: esophageal cancer， regional lymph node, clinical evaluation
【中图分类号】R694【文献标识码】B【文章编号】1672-3783(2012)02-0422-02
在当今肿瘤的多学科治疗中，食管癌的治疗仍然是以外科治疗为主的治疗模式[1]，其最高目标与其他恶性肿瘤一样，在于彻底切除肿瘤原发灶及其周围转移组织，包括受累的淋巴结和其他的周围组织，达到肉眼和显微镜下无肿瘤残存的根治性切除（UICC R0）[2].尽管食管癌的多学科治疗取得了重大的进步，为手术达到根治性切除提供了更多的机会，但是，食管癌的预后仍然不容乐观。
淋巴结转移是影响食管癌主要的预后因素[3,4]，手术的最佳范围学术界仍然未达成共识。目前食管癌的手术方法主要有：经膈肌食管裂孔的食管癌切除术，标准的食管癌切除术，食管癌二野清扫术，食管癌扩大根治术即三野清扫术（TFL）。Hulscher et al[5] Meta分析报道了经食管裂孔与经右胸的淋巴结清扫术5年生存率约20%，两者没有显著的统计学差异。他认为食管癌发生了淋巴结转移就是全身性的疾病，单纯的淋巴结清扫不仅不能延长患者的生存而且还增加因手术带来的并发症及死亡率。Udagawa H 和Akiyama H[6]则认为食管肿瘤一旦侵犯粘膜下层，就常向颈部及腹部的淋巴结发生转移，经右胸的三野清扫术（TFL）对于食管癌达到治愈性根治性切除是很有必要的。Hiromasa Fujita[7]回顾性分析了411例不同部位的食管癌经过四种不同的方法进行的手术切除病例，认为四种方法在总生存上是没有统计学差异。在食管癌的淋巴结扩大清扫方面,在日本，Udagawa H 和Akiyama H等[6]报道了食管癌TFL术后的五年生存率达到了53.8％，日本其他的医院同样也报道了令人振奋的类似结果。在北美，Skinner DB[8]早在1997年就报道了en bloc esophagectomy能改善Ⅲ期食管癌的生存率，他们认为可能是由于切除了转移的淋巴结。Altorki[9]于2002年在一项前瞻性研究中报道了80例食管癌经过TFL后的五年生存率约为51％，与日本报道的结果相类似。
然而实际上几乎所有的报道都是基于非随机的回顾性与前瞻性研究，本身存在回忆和取样偏差的可能，但是有一点我们是肯定的食管癌淋巴结转移是影响食管癌预后的重要因素，Akira Ooki[3]等认为淋巴结转移进展的密度是进展期食管癌预后的一个独立因素。Matthew Wilson[4]回顾性分析了173例侵袭性食管癌病例，淋巴结转移为0的五年的生存率为34％（P=0.01）1-3与大于3的五年生存率分别为27％和9％（P=0.01）,他们认为食管癌淋巴结转移的数目和其转移比例在被检查的淋巴结的增加都是食管癌预后的不利因素。
因此如何去评价食管癌区域淋巴结的状态是至关重要的，它为临床分期、最佳治疗方案的选择、预后的估计以及治疗效果的评价、对比等,有着越来越重要的作用。食管淋巴系统具有其解剖特殊性，早在1938年，Rouviere H[10].就发现胸段食管的淋巴系统和颈段食管，腹段食管是持续相通的，右喉返神经链淋巴结在解剖上与近心端的食管有充分的浅表淋巴管相联系。食管全程的黏膜下层聚集着广泛而密集的淋巴网，纵向播散，并且间或有淋巴管穿过肌层，抵达区域淋巴结或直接汇入胸导管、胸腔内负硬度使这些淋巴管道扩张通畅，一旦肿瘤细胞穿透基底层，潜在转移就可能存在了，如果肿瘤细胞栓子阻塞，则形成逆行转移。
目前用于食管癌区域淋巴结的术前分期，影像学上现在包括CT,EUS,PET/CT及前哨淋巴结显像示踪，它们的共同特点是成像信息充分，分辨率高，可以高质量的反映组织器官的形态结构，判断标准主要靠测定淋巴结径线和代谢状态，但是都不能定性。Wallace MB[11]报道CT在食管癌术前分期中期的敏感性和特异性分别为0.60,0.86。.Rice[12].(美国)在评价CT、内镜超声(EUS)和正电子射线扫描(PET)在食管癌临床定期的作用时指出:CT能提供胸腹部的解剖细节,它对于辨别食管癌有否外侵(T4)最为可靠。EUS对Ｔ的测定最为精确,但对于远处转移无能为力。FDG- PET对于扫描远处转移优于CT,但它的主要缺点在于不能测出直径<1ｃｍ的转移灶,缺乏解剖学分辨力,也无助于T的测定,并且对淋巴结转移的测定有时不准确。此法费用昂贵,故用途受限。Von Rahden等[13] 认为PET增加了系统远处转移的检测率，但对区域淋巴结转移的评估效果不理想。Liberale等[14]认为PET对区域淋巴结的敏感性是低，其主要应用方面是探测远处转移。Kneist[15]等则认为PET是作为常规的CT诊断的补充，FDG-PET并不是外科方法选择的决定因素，治疗前的FDG-PET显像并不能增加已经被CT证实的淋巴结分期准确性，因而并不会产生对外科治疗方案的因果关系。由于费用高，目前FDG-PET显像对淋巴结分期仅限于CT不能提供准确的结果时的临床研究。前哨淋巴结显像示踪技术在食管癌方面效果还不明确，Yasuda S[16]等对44例食管癌病人进行用Tc-99m tin colloids行前哨淋巴结示踪显像研究发现51％出现了热效应的淋巴结，但是其精确性还有待进一步的研究。Kosugi S[17]用同样的方法对10例进行广泛根治术前的食管癌病人进行了示踪分析，发现淋巴结热效应的准确性为77.8％但是其假阴性为100％，认为这种方法还有待进一步去改进。
在分子生物学方面，目前对于食管鳞癌淋巴结转移的分子标记有：caveolin-1， EphA2 FAK， cystain B，MMP-12,VEGF-C,P53等，但是它们都缺乏较高的特异性。Matsumoto M[18]对87例食管鳞癌的淋巴结进行分析发现：VEGF-C与食管肿瘤浸润的深度，淋巴结侵犯及淋巴结转移显著相关。转移或微转移的淋巴结中VEGF-C明显高于正常的淋巴结（P<0.0001）认为VEGF-C高表达对于浸润粘膜下层的食管鳞癌转移或微转移是个高风险因素。Tomimaru Y[19]等对96例食管癌术前与术后血浆D-二聚体水平进行比较，发现淋巴结转移的数目与血浆D-二聚体的水平有密切相关（P<0.0001）,其敏感性与特异性分别为88.2%和62.9%.因此他们认为术前进行血浆D-二聚体水平的测定对于食管癌淋巴结的状态是有必要的.Han U[20]等报道了食管鳞癌术前对于血液中联合测定P53及VEGF-C表达水平与淋巴结转移是相关的，其特异性与敏感性分别为90.9%,65.5%.P21的表达则与其无关。总之，在目前尚缺乏具有特异性与敏感性较高的对于食管癌淋巴结的术前评估的肿瘤学标记物及分子水平的测定方法。
食管癌是目前消化道肿瘤中预后最差的恶性肿瘤，在我国主要以食管鳞癌为主，目前的研究证明肿瘤的发生发展是一个多基因参与的复杂的演变过程，食管癌亦不例外。在基因水平上，目前关于食管鳞癌在淋巴结转移基因的研究尚还很少，Eiji Tamoto1[2]等通过cDNA芯片技术分析比较了食管肿瘤及其转移淋巴结基因表达水平的差异，发现食管癌肿瘤的浸润与淋巴结转移的过程中参与的基因是不同的，对于T和N的分期预测准确性约为94.4%和88.9%,他们认为这些特征性的基因对于指导食管鳞癌的个体化治疗和理解其性质提供非常有用的信息。在机体其他部位的鳞癌中，Paul Roepman [21]等用cRNA的方法对头颈部鳞癌的淋巴结转移基因的进行了研究，筛选出了具有预测价值的基因标记物，其准确性达90％以上。DNA微阵序列基因表达轮廓对于肿瘤的分类及基于预后预测的相关治疗是非常有价值的[22-26]基因分化调节在肿瘤转移机制中已经得到了证实[27,28]至少有17种基因的表达标记在原发肿瘤和淋巴结中是共同存在的[29]，因此原发肿瘤可能就携带有一些具有预测已经转移或是具有潜在转移的淋巴结的标记物的表达形式[30],但是至今尚缺乏一个独立而且有效可靠的标记物。
目前食管癌R0性切除对于食管癌的外科治疗最重要的途径被人普遍接受的，但是手术的最佳范围还没得到很好的解决，一方面还需要大宗的多中心的临床随机对照试验,但是更重要的一方面还需要更好的对于食管癌术前区域淋巴结状态的准确评估的检测手段，指导临床选择合理规范的个体化治疗方案。
参考文献
[1]Masayuki Shinoda, MD, Shunzo Hatooka, MD, Shoichi Mori, MD,Clinical Aspects of Multimodality Therapy for Resectable Locoregional Esophageal Cancer Ann Thorac Cardiovasc Surg Vol.12, No.4 (2006)
[2]Golub,T.R.et al.Molecular classification of cancer:class discovery and class prediction by gene expression monitoring.Science 286,531-537(1999)
[3]Akira Ooki Keishi Yamashita Nobuyuki Kobayashi Lymph Node Metastasis Density and Growth Pattern as Independent Prognostic Factors in Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma World J Surg DOI 10.1007/s00268-007-9198-9
[4]Matthew Wilson, B.A.,* Ernest L.Rosato, M.D.,* Karen A.Chojnacki, M.D Prognostic Significance of Lymph Node Metastases and Ratio in Esophageal Cancer Journal of Surgical Research xx, xxx (2007) doi:10.1016/j.jss.2007.07.028
[5]Hulscher JBF, Tijssen JGP, Obertop H, et al.Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: meta-analysis.Ann.Thorac.Surg.2001;72:306-313
[6]Udagawa H, Akiyama H.Surgical treatment of esophageal cancer: Tokyo experience of the three-field technique.Dis.Esoph.2001;14:110-114
[7]Hiromasa Fujita, M.D., Susumu Sueyoshi, M.D., Toshiaki Optimal Lymphadenectomy for Squamous Cell Carcinoma in the Thoracic Esophagus: Comparing the Short- and Long-term Outcome among the Four Types of Lymphadenectomy World J.Surg.27, 571-579, 2003
[8]Nasser K Altorki David B Skinner en bloc esophagectomy improve survival for stage Ⅲ esophageal cancer J.Thoracic and Cardiovascular Surgery 1997 114(6):948-55
[9]Nasser Altorki, MD, Michael Kent, MD, Three-Field Lymph Node Dissection for Squamous Cell and Adenocarcinoma of the Esophagus ANNALS OF SURGERY 2002 Vol.236, No.2, 177-183
[10]Rouviere H.Lymphatics of the larynx, the trachea, and the oesophagus.In: Anatomy of the human lymphatic system.Ann Arbor, MI: Edwards Brothers, 1938:57-62
[11]Wallace MB, Scott J, Hawes RH, et al.Has spiral CT replaced the need for esophageal carcinoma? Gastrointest Endosc 2002;55:648-54
[12]Rice EW.C.Clinical staging of esophageal carcinoma.Chest Surg Clin Nam, 2000,10,471-485
[13]Von Rahden BH, Stein HJ.Staging and treatment of advanced esophageal cancer.Curr Opin Gastroenterol.2005 Jul;21(4):472
[14]Liberale G, Van Laethem JL, Gay F， The role of PET scan in the preoperative management of oesophageal cancer.Eur J Surg Oncol.2004 Nov;30(9):942-7
[15]Kneist W, Schreckenberger M, Bartenstein P, et al.Positron emission tomography for preoperative lymph node diagnosis in esophageal carcinoma.Chirurg.2004 Mar;75(3):312-3
[16]Yasuda S,Shimada H, Sentinel lymph node detection with Tc-99m tin colloids in patients with esophagogastric cancer.Jpn J Clini Oncology 2003 Feb;33(2):68-72
[17]Kosugi S Nakagawa S, Radio-guided sentinel node mapping in patients with superficial esophageal carcinoma: feasibility study.Minim Invasive Ther Allied Technol,2007,16(3):181-6
[18]Matsumoto M,Natsugoe S, Overexpression of vascular endothelial growth factor-C correlates with lymph node micrometastasis in submucosal esophageal cancer.J Gastrointest Surg.2006 Jul-Aug;10(7):1016-22
[19]Tomimaru Y,Yano M, Plasma D-dimer levels show correlation with number of lymph node metastases in patients with esophageal cancer.J Am Coll Surg.2006 Jan;202(1):139-45
[20]Han U，CanoI, expressions of P53, VEGF C, P21:could they be used in preoperative evaluation of lymph node metastasis of esophageal squamous cell carcinomadis esophagus.2007;20(5)379-85
[21]Paul Roepman An expression profile for diagnosis of lymph node metastases from primary head and neck squamous cell carcinoma.Nature genetics Vol.37,2,Feb 2005
[22]Eiji Tamoto1, Mitsuhiro Tada3,Gene-Expression Profile Changes Correlated with Tumor Progression and Lymph Node Metastasis in Esophageal cancer.Clinical Cancer Research Vol.10, 3629-3638, June 1, 2004
[23]Alizedeh,A.A.et al Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling.Nature 403,503-511(2000)
[24]Volk,P.J et al.Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia.N Engl.J.Med 350,1617-1628(2004)
[25]Van’t Veer LJ.et al.Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer.Nature 415,530-536(2002)
[26]Clark,E.A,Golub,T.R,Lander E.S＆Golub T.R Genomic analysis of metastasis reveals an essential role for RhoC.Nature 406,532-535(2000)
[27]Saha,S.et al.A phosphatase associated with metastasis of colorectal cancer.Science 294.1343-1346(2001)
[28]Ramaswamy,.S.Ross, K.N, Lander E.S＆Golub T.R,A molecular signature of metastasis in primary solid tumors.Nature Genet 33,49-54(2003)
[29]Chung.C.H et al.Molecular classification of head and neck squamous cell carcinomas using patterns of gene expression.Cancer Cell 5,489-500(2004)
[30]Perou,C.M et al.Molecular portraits of human breast tumors.Nature 406.747-752(2000)