【摘要】 目的：研究大剂量乌司他丁对重症急性胰腺炎的治疗作用。方法：选取笔者所在医院收治的50例重症急性胰腺炎患者，采用随机数字表法将其分为治疗组与对照组，各25例。两组患者均予禁食、胃肠减压、止痛、抑制胰酶分泌、抗感染、改善微循环、营养支持和对症支持治疗等基础治疗，治疗组给予大剂量乌司他丁静滴，观察比较两组治疗后的临床疗效、症状体征消失、实验室指标恢复时间及住院时间。结果：治疗组的总有效率96.0%明显优于对照组的84.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组的症状体征消失、实验室指标恢复时间及住院时间均明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：大剂量乌司他丁对重症急性胰腺炎疗效确切，最佳的用药剂量仍需进一步研究。
【关键词】 重症急性胰腺炎； 大剂量； 乌司他丁
中图分类号 R657.5 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）21-0027-02
重症急性胰腺炎（SAP）约占所有急性胰腺炎的10%～20%，是一种急、重病症，且病死率高的急腹症，被认为是消化系统最严重的疾病之一，也是消化科治疗的难点和重点。乌司他丁（Ulinstatin）可以抑制炎性介质的过度释放，改善微循环，减少损伤因子对机体的损伤，且抑制炎症级联反应的作用，近年被大量应用于急性胰腺炎及各种重症感染的治疗。本研究采用大剂量乌司他丁应用于重症急性胰腺炎的治疗，得到较好的治疗效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年1月-2013年12月笔者所在医院收治的重症急性胰腺炎患者50例，其中男33例，女17例，年龄26～68岁，平均（39.7±4.7）岁。诊断标准参照《重症急性胰腺炎诊治指南》，患者在急性胰腺炎的基础上，合并有脏器功能障碍，或者出现坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症；APACHEⅡ评分≥8分；Balthazar CT分级系统≥Ⅱ级。50例患者中，暴饮暴食、高脂血症15例，胆结石27例（有明确胆总管结石，予采取急诊ERCP+EST胆道取石治疗患者除外），未发现明确病因8例。严重程度分级均为Ⅰ级。采用随机数字表法将其分为治疗组和对照组，各25例。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
两组患者常规给予禁食、胃肠减压、止痛、抑制胰酶分泌、抗感染、改善微循环、营养支持，并予加强重症监护的一些措施。在常规治疗基础上，治疗组使用乌司他丁20万U，加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液250 ml中静滴，1次/8 h，连续使用7 d，严重肾功能损害及老年患者适当减量。
1.3 观察指标
观察两组患者临床疗效、症状体征消失时间、实验室指标（血氧、血钙、血淀粉酶和尿淀粉酶）恢复时间及住院时间。
1.4 疗效评价标准
临床疗效按以下方式进行判定，显效：治疗7 d后，所有临床症状及体征消失，实验室指标恢复到正常范围；有效：治疗7 d后，临床症状及体征均较前均明显好转，实验室指标下降，但尚未达到正常；无效：临床症状及体征和实验室指标均未明显改善，甚至进一步恶化。总有效=显效+有效。
1.5 统计学处理
所得数据采用SPSS 13.0统计学软件进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效
治疗后，治疗组总有效率、显效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），详见表1。
表1 两组患者治疗后临床疗效比较 例（%）
组别显效有效无效总有效
治疗组（n=25）16（64.0）8（32.0）1（4.0）24（96.0）
对照组（n=25）12（48.0）9（36.0）4（16.0）21（84.0）
P值<0.05>0.05<0.05<0.05
2.2 临床症状体征、实验室指标及住院时间
治疗组患者症状体征消失时间、实验室指标恢复时间、住院时间均少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），详见表2。
表2 两组患者临床指标及住院时间比较 d
组别症状体征消失时间实验室指标恢复时间住院时间
治疗组（n=25）5.69±1.746.15±1.2614.79±3.61
对照组（n=25）8.22±1.159.03±0.8220.33±2.42
P值<0.05<0.05<0.05
3 讨论
改革开放发来，随着人民生活水平的持续提高，饮食结构发生改变，重症急性胰腺炎（SAP）的发病率呈逐年升高，目前已成为消化内科最常见，最危重的急性疾病之一。重症急性胰腺炎主要临床表现为剧烈腹痛、腹胀、呕吐、发热等症状，严重且治部不及时者可并发休克、呼吸功能障碍、肾功能障碍、胰性脑病、全身炎症综合征（SIRS）及多器官功能障碍综合征（MODS）等，甚至导致死亡[1]。在国内，SAP最常见病因仍是胆源性，尤其是胆总管结石，在老年患者中其比例更高；酒精性及高脂血症性SAP呈逐年上升趋势，多见于中青年患者，男性更为普遍[2]。
胰液对胰腺和它周围组织的自身消化被认为是重症急性胰腺炎主要的发病机制。正常时间，大部分胰酶都是以酶原的形式存的，当机体防御功能被破坏，胰管压力剧增、腺泡裂开，瞬间释放大量胰酶；多个酶系统被激活包括：胶原酶、弹性硬蛋白酶、蛋白水解酶、脂肪酶等。导致炎症扩散，血管壁损害、出血，组织坏死扩散蔓延，胰周脂肪组织形成脂肪坏死区。
在重症急性胰腺炎导致的全身性炎症反应中，炎性细胞因子同样起到重要的作用。作为炎症刺激物或抗原，病损的胰腺组织使巨噬细胞被激活，释放出大量炎症介质，致使细胞因子网络和免疫功能紊乱，这很可能是导致重症急性胰腺炎迅速出现全身炎症综合征（SIRS）及多系统器官衰竭（MODS）的重要机制[3]。作用最突出的炎症介质是TNF-α和IL-1，它们在重症急性胰腺炎启动和发展中起到决定性的作用。TNF-α作为一种多效炎症因子，本身在炎性疾病过程中对机体产生损伤效应；同时能调节其他致炎因子和白细胞黏附分子，是启动免疫细胞的激活物。TNF-α是引发全身炎症反应综合征，并最终导致器官功能障碍的关键因素。而IL-1能协同TNF-α作用，启动炎症级联反应，而导致发生全身炎症反应综合征的发生。如果能够在重症急性胰腺炎发病早期阶段，采取切实有效的措施，切断上述各个环节，对疾病治疗效果、减少并发症，促进愈后均十分重要。
乌司他丁是从健康男性尿中分离纯化而得到的胰蛋白酶抑制剂，在1909年由欧洲首先发现、报道，是一种分子量约为67 000，由143个氨基酸组成的酸性糖蛋白。它能有效使透明质酸酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、纤溶酶等多种蛋白酶及糖、脂类的水解酶的活性明显降低，减轻酶水解对组织器官产生的损害，因此被广泛应用在各种细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进引发的疾病，尤其是重症急性胰腺炎的治疗[4]。乌司他丁还能拮抗氧自由基和细胞毒性蛋白酶，甚至直接结合细菌毒素，减轻因全身炎症反应而引起的组织器官损伤。
乌司他丁还有抗感染、抗休克、抗缺血等作用。炎症、休克及缺血再灌注损伤等造成的组织缺血缺氧，使氧自由基在体内迅速增加，并刺激机体多种炎症介质大量产生，而导致多器官功能障碍综合征。乌司他丁能降低氧自由基的含量，及抑制体内内源性休克性因子、TNF-α等炎症介质、血小板活化因子（PAF）的产生，切断炎症介质与白细胞之间的联系，阻止疾病的恶变，改善微循环，发挥抗炎、抗休克、抗缺血等作用[5]。乌司他丁在增加抗炎因子同时减少促炎因子，有效终止炎症的“瀑布效应”，从而大大地降低重症急性胰腺炎全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征等严重并发症的发生几率[6]。
重症急性胰腺炎合并急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生率约为40%左右[7]。防治ALI或ARDS被认为是降低SAP死亡率的最重要措施之一，早期诊断、及早处理是有效阻止ALI发展为ARDS的关键。郭祥等[8]在常规治疗ARDS的基础上加用大剂量的乌司他丁，明显改善了呼吸功能，提高患者的氧合指数，起到良好的肺部保护作用，从而进一步缩短患者住院时间并更好地改善预后和降低死亡率。
乌司他丁在治疗重症胰腺炎被证明是切实、有效的。但临床上不能盲目地采用单一治疗手段，病因治疗为根本，奥曲肽、中药等均被认为是有效、可行的治疗方法，全面结合患者的临床表现及化验结果，诊断明确后针对不同患者制定个体化治疗方案，这样才能提高SAP患者的治愈率，降低SAP患者的病痛及住院时间，收到理想的临床效果[9]。关于大剂量乌司他丁治疗的安全性，近年大剂量甚至超大剂量乌司他丁在重症肺炎及感染性休克的治疗究研上，时常有所报道，均未出现明显副作用病例，本组实验亦未发现异常不良反应，证明大剂量乌司他丁是安全可靠的[10]。但不同剂量乌司他丁作用差异，乌司他丁应用的剂量、最佳剂量等，仍需大量临床研究进一步证实。
综上所述，目前认为胰酶的异常激活是始动因素，而白细胞的过度激活和全身性炎症反应而合成和释放的多种炎症因子是病情加重的关键所在。大剂量乌司他丁既可抑制胰酶活性，增加抗炎因子同时减少促炎因子，阻断炎症级联反应，保护肺部，是治疗重症急性胰腺炎的理想方法。本治疗组通过在有效的予禁食、胃肠减压、止痛、抑制胰酶分泌、抗感染、改善微循环、营养支持的基础上，加用大剂量UTI治疗SAP，取得良好效果，显效率、总有效率均明显提高。治疗组患者症状体征消失时间、实验室指恢复时间和住院时间均比对照组明显缩短，且无出现明显副作用。因此，在有效重症胰腺炎综合治疗的基础上，大剂量加用UTI可以更好的减轻重症急性胰腺炎患者的病情，提高疗效，值得临床推广。但最佳的用药剂量仍需进一步研究。
参考文献
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（收稿日期：2014-03-11） （编辑：韩珊珊）