【摘要】 血管炎并发嗜血细胞综合征在国内未见报道。本文报道了一位70岁的老年男性，“血管炎”诊断明确，入院后持续高热，肺部CT提示肉芽肿病变建议行肺穿，经过治疗后肺部病灶较前缩小，炎症指标好转。但突然出现血三系尤其是血小板快速降低、铁蛋白明显升高、凝血功能异常等，经过大剂量甲强龙及丙球冲击、抗感染等治疗仍无效。该患者通过反复骨髓穿刺及动态监测各项检验指标，诊断为嗜血细胞综合征，最终死亡。嗜血细胞综合征十分凶险，诊断困难，患者预后极差，只有对其有足够充分的认识，才能做到早期诊断及治疗，这对提高患者的生存率十分重要。
【关键词】 嗜血细胞综合征； 血管炎
中图分类号 R654.3 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2015）18-0077-02
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2015.18.042
噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）于1939年由Scott等首次报道，是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。HLH的本质是高炎症反应引起的组织损伤，其主要特征是发热、肝脾肿大、全血细胞减少。HLH诊断困难，预后极差，可以由多种因素引起或诱发，国内常见于病毒、肿瘤及免疫性疾病等。本文报告了国内首例血管炎并发的嗜血细胞综合征的诊治经过，并认为需考虑伴发淋巴瘤可能。
1 病例介绍
患者，男，70岁，因“反复皮疹10个月余，发热3 d”入院。4个月前在笔者所在医院诊断为“系统性血管炎”，经治疗后皮疹可好转。3 d前，患者出现发热，体温最高38.9 ℃，伴左足背浮肿，四肢散在红色皮疹。既往有高血压病史。查体：体温37.3 ℃，心率111次/min，血压、呼吸正常，心肺腹及神经系统无殊。左侧足背部浮肿，四肢散在小斑片状皮疹。初步诊断：
（1）血管炎；（2）高血压病。试验室检查：血常规：WBC 3.9×109/L，
N 86.2%，HB 93 g/L，PLT 99×109/L，凝血功能 APTT 37.1 s，PT 13.8 s，纤维蛋白原 6.33 g/L，D-二聚体 13 525 μg/L，ESR
101 mm/h，CRP 147 mg/L，白蛋白22 g/L，铁蛋白10 894.3 ng/ml，CA125 283.7 U/ml，LDH 635 U/L，RF 136 U/ml。TSPORT阳性。MPO、PR3、P-ANCA、C-ANCA正常。ANA系列阴性。余血生化及尿、粪常规未见明显异常。B超：血吸虫性肝病脾偏大。肺部CT提示：两肺多发结节灶及条片影，以肉芽肿病变首先考虑，建议进一步检查或穿刺活检。入院后予甲强龙及赛可平、补充白蛋白、抗感染等治疗。4 d后，患者肺部CT提示两肺病灶明显吸收好转，且CRP、血沉、白蛋白、凝血功能等指标均较前好转，故未行肺穿刺。但患者出现血三系进行性下降，伴持续性高热（>38.5 ℃），D-二聚体进行性升高。骨髓穿刺提示：巨核中等，功能差。免疫分型可见异常粒细胞占非红系的80%。复查肺部CT提示两肺多发结节灶，较前次病灶减少、缩小。左肺门及纵膈内多发淋巴结肿大。经大剂量甲强龙及丙球
冲击、抗感染等治疗患者病情仍进一步恶化，WBC 1.4×109/L，
N 44.7%，HB 59 g/L，PLT 15×109/L，APTT 47.3 s，PT 18.8 s，纤维蛋白原 1.64 g/L，D-二聚体 90 000 μg/L。复查骨穿提示巨核细胞稍增多，产板功能差，可见嗜血现象。考虑嗜血细胞综合征。该患者最后死于心脏衰竭。
2 讨论
噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），于1939年由Scott等首次报道，是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。HLH分为家族性HLH（FHL）亦称原发性HLH和继发性HLH。FHL为常染色体隐性遗传，多见于儿童，80%的患者在2岁以前发病。继发性HLH由多种潜在因素诱发，包括感染、恶性肿瘤、自身炎症及自身免疫性疾病、代谢性疾病、免疫抑制状态等。其中最主要的是感染和药物。病毒感染最常见，疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒居前3位。而在中国，60%以上病例由肿瘤诱发。肿瘤中最常见的是血液系统恶性肿瘤，其中淋巴瘤最多见，肿瘤本身和某些病毒相关。HPS的发病机制尚不完全清楚，原发性HPS被认为与NK和CTL细胞的细胞毒功能缺陷有关。获得性HPS被认为可能由体内某种因素启动了免疫系统活化机制所导致的一种免疫性疾病。
HLH的临床特征是发热（持续>38.5 ℃）及造血器官的肿大（肝脾肿大）。非特异性的伴随症状包括红斑样皮疹、水肿、淤斑、紫癜等。内脏受累很常见，易导致多器官功能衰竭。HLH的诊断较为困难，每一个单独的检查结果都缺乏特异性。目前的诊断标准依然沿用2004年的诊断标准[1]。HLH最主要的试验室特征是血细胞减少、低纤维蛋白原血症以及D-二聚体增高。血小板及铁蛋白是该病的预后因素及监测指标。铁蛋白高是它区别于其他全身性炎症反应的标志。血清学或功能学细胞检测可以评估HLH患者免疫反应的异常，如巨噬细胞活化标志和某些细胞因子可以增加[2]。主要的诊断标志是CD25和CD163浓度的增加以及NK细胞活性的减低。然而，嗜血现象不应作为诊断HLH的唯一标准，它在某些生理情况如输血、感染、自身免疫疾病时也会出现，且嗜血现象在发病初期以及红细胞生成障碍时可能检测不到[3]。在高度怀疑时，需重复骨髓检测。本例患者诊断“系统性血管炎”明确，此次发病进展迅速，第2次骨髓检查找到嗜血现象，各项结果均符合“嗜血综合征”诊断标准。需要提及的是，该患者病情进展迅速，疾病不排除由肿瘤诱发。肺部CT提示两肺多发结节，左肺门及纵膈内多发淋巴结肿大。发热、β2微球蛋白、LDH增高、血三系异常，需考虑淋巴瘤可能。但因患者经抗感染及激素治疗，肺部病灶较前缩小。所以未行肺穿找到确切淋巴瘤证据。
HLH十分凶险，大多数患者以死亡告终，它的治疗目前依然以2004年的版本为标准[1]。环孢素是一种较常用的免疫抑制，在自身免疫性疾病中，可以使存活率达到76%。静脉使用丙种球蛋白对于感染及自身免疫性疾病的患者效果比较好。也有报道对于肿瘤、感染及自身免疫性疾病的患者，血浆置换可以使存活率达80%。中枢受累的患者可以使用地塞米松或每周鞘内注射MTX及氢化可的松[4]。在复发或重症的成人HLH中推荐使用依托泊苷。但在肝肾功能衰竭的患者中应减量，并尽早行造血干细胞移植，因为长时间的依托泊苷的使用可能增加感染、疾病复发及二次肿瘤的风险。对于对丙球、环孢素、依托泊苷无效的难治患者，也可使用生物制剂，如：利妥昔单抗，英夫利昔单抗和依那西普等[5]。
参考文献
[1] Henter J I，Horne A，Aricó M，et al.HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2007，48（2）：124-131.
[2] Tamura K，Kanazawa T，Tsukada S，et al.Increased serum monocyte chemoattractant protein-1，macrophage infl ammatory protein-1beta，and interleukin-8 concentrations in hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2008，51（5）：662-668.
[3] Manuel R C，Pilar B Z，Armando L G，et al.Adult haemophagocytic syndrome[J].Lancet，2014，383（9927）：1503-1516.
[4] Thompson P A，Allen C E，Horton T，et al.Severe neurologic side eff ects in patients being treated for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer，2009，52（5）：621-625.
[5] Takahashi N，Naniwa T，Banno S.Successful use of etanercept in the treatment of acute lupus hemophagocytic syndrome[J].Mod Rheumatol，2008，18（1）：72-75.
（收稿日期：2015-02-27） （编辑：黄新珍）