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摘 要 小儿心肌病的病例近年有上升趋势，是严重危害小儿健康的心脏疾病。病情进展快，大多确诊时已伴有心功能不全，预后差、死亡率高，常因难治性心衰或致命性心律失常而死亡。不同于成人的心肌病，小儿心肌病的表型更加复杂。其主要病因有心肌炎、家族性、代谢缺陷及神经肌肉疾病等。临床上小儿扩张型心肌病（pediatric dilated cardiomyopathy ，DCM）的5年死亡率与移植率可达到40%-60% 。
关键词 microRNAs；小儿心肌病；成人心肌病
缩略词表
1 小儿心肌病
1.1 小儿心肌病的分类与发病机制
小儿心肌病的类型很多，病因复杂，且很多类型病因不明，也使得这类疾病的诊断困难且预后差，死亡率高。此类疾病包括小儿扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy ，DCM），小儿限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM），先天性心脏病（Congenital heart disease，CHD），左心室发育不全综合征（Hypoplastic Left Heart Syndrome，HLHS），小儿心衰（Pediatric heart failure，HF），肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM），小儿心肌炎（myocarditis）等。DCM的发病机制很多，包括以下几点：①自身免疫反应，自身免疫反应又包括抗心肌自身抗体与细胞免疫，自身抗体可通过感染等途径诱发产生，通过破坏心脏内膜结构、受体蛋白、细胞内抗原以及离子通道等引起心肌结构和功能异常发病。研究发现，患儿心肌活检组织中存在活化的T细胞，这些致敏T细胞能够被CVB3及ANT或多肽增殖。这表明细胞免疫在DCM中发挥重要作用。②病毒感染，儿童DCM与肠道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、腺病毒、HIV等病毒持续感染有关。③心肌细胞凋亡，凋亡的心肌细胞释放出ATP，可成为细胞凋亡的启动因子，导致进一步的细胞凋亡，病毒亦可导致心肌细胞凋亡，这可能与机体的抗病毒机制有关；RCM的发病机制不明；肥厚型心肌病常有明显家族史（约占1/3），目前认为是常染色体显性遗传疾病，肌节收缩蛋白基因（sarcomericcontractileprotengenes）突变是主要的致病因素。还有人认为儿茶酚胺代谢异常、高血压、高强度运动等均可作为本病发病的促进因子；CHD可能与环境，胎儿周围环境，遗传因素有关；小儿HF的发病机制包括以下几点：4岁以后儿童引起充血性心力衰竭的原因主要为风湿热及心肌病。风湿热引起心力衰竭的主要病变有二：①急性心肌炎或心肌炎。②遗留的慢性瓣膜病。在小儿时期以前者为主。心肌炎如病毒性心肌炎、白喉性心肌炎及急性链球菌感染所引起的感染性心肌炎常发生急性充血性心力衰竭。严重贫血及维生素B1缺乏症等疾病，因影响心肌功能，可引起心力衰竭。克山病为我国地方性心肌病，可于儿童期发病，2岁以前很少见，为流行地区心力衰竭的主要病因。
1.2 小儿心肌病的病理改变
小儿心肌病的病理变化可轻重不等，表现为心脏扩大，外观苍白。电镜下可见心肌炎，心包炎，心瓣膜多正常。心肌由淋巴细胞，大单核细胞，嗜酸性和中性粒细胞浸润，多密集呈斑点状。患有扩张型心肌病的儿童与正常儿童相比，其超声心动图的结果显示，左室内径（Left ventricular internal diameter，LVID）增大，左室射血分数（Left ventricular jection fraction，LVEF）与短轴收缩率（fraction shortening，LVFS）均下降。
2 小儿心肌病与miRNAs
2.1 miRNAs与心肌病的关系
miRNA存在于血液中，这些小的非编码RNAs分子调节目标信使RNA的稳定性和翻译效率。其在成人疾病包括癌症，肝病范围，和自身免疫性疾病，以及最近在儿科克罗恩病和各种癌症的儿童中可作为一个广泛且有用的生物标志物.有研究表明miRNAs在心衰中可作为治疗的靶点，但在儿童心衰中研究尚少。
2.2 与小儿心肌病有关的miRNAs
（1）与CHD有关的miRNAs
miRNA-1是第一个调节心脏发展的miRNA，在胚胎心脏中过表达miR-1抑制心肌细胞增殖且防止心肌扩张，原因是缺乏心肌细胞以及心肌质量不足。在胚胎后期和新生儿时期同时缺少miR-133a-1 or miR-133a-2，会导致室间隔缺损与室扩张，这是致命的。唐氏与迪乔治综合征这两个致命性先天性心脏病的遗传背景是由特定的miRNAs包括miR-99a，let-7c，miR-125b-2，miR-155，miR-802，和RNA诱导的沉默复合物引起的[1]。miR-204的表达在儿科IDC患者也明显增加，可能对于儿科心衰是一个重要的与病因学无关的miRNA。有研究发现，在 miR-196a2中，一种新型的功能性的 miR SNP rs11614913，是先天性心脏疾病的预测者。
（2）与DCM有关的miRNAs及其靶点
在扩张型心肌病中，六个miRNAs显著上调（miR-518f，miR-454，HSA-miR-155，HSA-miR-636，miR-618，miR-208）.在心肌炎期间，miR-155表达上调，并且主要定位在浸润性巨噬细胞和T淋巴细胞中。十个miRNAs显著下调（miR-544，HSA-miR-646，HSA-miR-639，miR-205，miR-99b，miR-218，miR-302a，miR-194-5p，let-7i，miR-126）。其中，miR-518f的靶点为ZBTB17 （zinc finger and BTB domain-containing protein 17），miR-454的靶点为ACE （angiotensin-converting enzyme），miR-618的靶点为TMP1 （tropomyosin alpha 1 chain），miR-205的靶点为MYZAP （myocardial zonula adherens protein），miR-194-5p的靶点为HBEGF （heparin-binding EGF-like growth factor），miR-302a 的靶点为Lrrc10 （leucine-rich repeat containing 10），miR-544a的靶点为 ANKRD1 （ankyrin repeat domain 1 （cardiac muscle）），miR-99b 的靶點为SMARCA5 （SWI/SNF-related matrix-associated actindependent
Regulator，miR-155的靶点为 JARID2 （jumonji，AT-rich interactive domain 2），miR-218 的靶点为NEXN （nexilin （F actin binding protein））。
（3）与HLHS有关的miRNAs及其靶点
有研究结果表明miRNA在心脏疾病中具有年龄与疾病特异性，且在儿科心脏疾病中具有特异性，在HLHS的第1与第3阶段观察到miR-204和miR-137-3p的表达皆发生变化，miRNAs的靶基因Quaking （QKI），Friends of GATA 2（FOG-2），cyclin-dependent kinase 6 （CDK6）与SRY-box 11 （Sox11）在心脏发展中占据重要地位。
（4）与HF有关的miRNAs及其靶点
miRNA对充血性心脏衰竭的发生和发展起到重要作用。miRNA基因调控的机制正在研究中，但众所周知的是，通过结合3"-mRNA的非翻译区，使基因表达下调，并靶向它们，使其降解或翻译抑制。已经鉴定了几种防止或逆转心脏纤维化的药物类别，包括3-羟基-3-甲基 - 戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂，中性溶酶抑制剂，微小RNA-101，TGFβ1抑制剂，FT23，醛固酮抑制剂，曲尼司特，血管紧张素（1-7），3，3"-二吲哚甲烷和A2B腺苷受体拮抗剂GS-6201。在心衰患者中miR-1，miR-29，miR-30，miR-133，miR-150下調，miR-21，miR-23a，miR-125，miR-146，miR-195，miR-199，and miR-214上调，但机制还不够明确[2]。有研究证实MiR-34a，miR-28，miR-148a， miR-93在右心室肥厚/右心室衰竭时上调，这些miR的失调可能有助于增加右心室肥厚甚至心脏衰竭的易感性[3]。对于心衰的SERCA2a 基因治疗，可通过涉及Akt/FoxO3A通路来恢复 miR-1 完成，即通过钠 - 钙交换-1的表达（NCX1）来改善心脏功能。
（5）与HCM有关的miRNAs及其靶点
HCM是一种原发性心肌病，与miR失调有关，可导致儿童死亡。实验证明，在培养的心肌细胞中 miR-142-3p和-5p由血清衍生的生长因子抑制，这可能反映了体内心脏肥大的类似变化。MiR-142可通过靶向 gp130和下调α-肌动蛋白的表达抑制心脏肥厚。
3 小儿心肌病的研究进展
由于小儿心肌病的miRNA谱与成人心肌病的大不相同，是一个独特的病理过程，且患儿表达能力弱，使其诊断更加困难，且预后差，目前的研究也比较少，故小儿心肌病的研究需要心脏病学家，遗传学家，微生物学家，微生物学家以及以及解剖病理学家的共同协作来攻克此难题[4]。
参考文献
[1]Towbin J A，Lowe A M，Colan S D，et al. Incidence，Causes，and Outcomes of Dilated Cardiomyopathy in Children[J]. Jama the Journal of the American Medical Association，2006，296（15）：1867-76.
[2]Tsirka A E，Trinkaus K，Chen S C，et al. Improved outcomes of pediatric dilated cardiomyopathy with utilization of heart transplantation.[J]. Acc Current Journal Review，2004，44（2）：391.
[3]Zahm A M，Thayu M，Hand N J，et al. Circulating MicroRNA Is a Biomarker of Pediatric Crohn Disease[J]. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition，2011，53（1）：26-33.
[4]Wang Z，Cai H，Lin L，et al. Upregulated expression of microRNA-214 is linked to tumor progression and adverse prognosis in pediatric osteosarcoma[J]. Pediatric Blood & Cancer，2014，61（2）：206.