摘要：目的评估吉西他滨在临床应用的合理性。方法采用回顾性研究方法，抽取2014年1月我院化疗药物医嘱，统计和分析其中吉西他滨的临床应用情况。结果2014年1月我院使用吉西他滨的肿瘤患者共70例，其中28例存在超适应证用药情况，发生率为25.7%，但查阅相关文献和指南后发现这些医嘱均合理。吉西他滨国产与进口药品说明书中适应证描述不一致。结论药品生产企业应重视药品安全性、有效性等重要数据和结论的完善及药品说明书内容的修订。医疗单位应该加强抗肿瘤药物超说明书应用的管理，药学部门应做好实时跟踪和信息的反馈，更好地指导临床合理用药。
关键词：吉西他滨；抗肿瘤；合理用药；处方点评
肿瘤化疗可以避免手术带来的巨大创伤，同时也可以缓解肿瘤患者的不适症状、提高生命质量，并有效延长肿瘤患者的生存时间，已成为治疗恶性肿瘤的一种基本手段。相比较于抗肿瘤药物的飞速发展，在一般的疾病诊疗与用药过程中，药品说明书是判断用药行为合理性的最具有法律效力的依据，但由于药物进入临床试验及公认的指南出台的滞后性，无法完全涵盖药物的最新治疗信息，这就导致药物会有很多超说明书用药（Off label use）的状况，而抗肿瘤药物超说明书应用的情况尤为突出。此外，部分抗肿瘤药物进口与国产品种的说明书也在存在适应症的差异，如吉西他滨、多西他赛、奥沙利铂等。为此，我们随机抽取2014年1月我院住院肿瘤化疗患者的医嘱信息，以吉西他滨为切入点考察了抗肿瘤药物在超说明书用法方面的临床应用情况，以期为规范化药事管理提供参考。
1资料与方法
1.1一般资料采用回顾性调查方法，从药房管理子系统中查阅2014年1月1日~2月1日浙江大学医学院附属第二医院的化疗药物医嘱，选取其中使用吉西他滨的医嘱，分析其临床使用的合理性，是否存在超说明书用药情况。
1.2评价方法以卫生部恶性肿瘤诊疗规范或治疗共识、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南、国际大型临床试验结果及循证级别高的文献报道为依据，判断吉西他滨临床使用合理性。与推荐方案一致者为合理；反之，则视为不合理。同时，以国家食品药品监督管理局核定的说明书为依据判断吉西他滨是否存在超说明书用药。采用两名临床药师进行回顾性点评。
2结果
2.1一般情况2014年1月1日~2月1日我院PIVAS接收的化疗药物医嘱共计2768份，涉及979例患者。其中使用吉西他滨的患者共计70例，使用进口吉西他滨（健择 ，0.2g/瓶，Lily France）患者42例，男28例，女14例；年龄30～77岁，平均年龄57.3岁；其中肺癌13例，胰腺癌18例，胆管癌2例，输卵管癌1例，卵巢癌1例，子宫肉瘤1例，乳腺癌1例，鼻咽癌1例，骨肉瘤1例，肝癌1例，脐尿管恶性肿瘤1例，胸椎恶性肿瘤1例。使用国产吉西他滨（泽菲 ，0.2g/瓶，江苏豪森药业）患者28例，男19例，女9例；年龄31～78岁，平均年龄58.2岁；其中肺癌20例，非霍奇金淋巴瘤3例，盆腔恶性肿瘤1例，乳腺癌1例，恶性淋巴瘤1例，软组织肉瘤1例。
2.2超说明书用药发生率查阅吉西他滨的药品说明书,发现该药品的进口与国产品种的适应证存在差异。其中，泽菲说明书的适应证为中、晚期非小细胞肺癌。根据之前的用药情况可知,20例肺癌患者选用泽菲,与该药品的适应证相符,使用合理。8例其他肿瘤患者选用泽菲为超说明书用药（发生率为28.6%）。健择的药品说明书中适应证为局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、局部晚期或已转移的胰腺癌及不能手术切除、局部复发或转移性乳腺癌。对健择的使用情况分析可知，13例肺癌患者、18例胰腺癌患者及1例乳腺癌患者选用健择与其适应证相符，其他10例其他肿瘤患者为超说明书用药（发生率为23.8%）。经χ2检验，两种药品的超说明书用药发生率的差异无统计学意义（P>0.05）
2.3超说明书用药合理性分析吉西他滨是一种细胞前体药物，被细胞摄入后，转变成吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐发挥细胞毒作用。吉西他滨主要通过抑制核糖核苷酸还原酶的作用，抑制脱氧核苷三磷酸的形成，从而将细胞周期阻滞在S期、或G1-S期[1]。吉西他滨具有抗瘤谱广、作用机制独特、毒性反应低、与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。临床上主要用于中、晚期或已转移非小细胞肺癌和晚期或已转移胰腺癌的治疗。吉西他滨对多种实体瘤也具有姑息性疗效[2,3]。我院根据中国卫生部恶性肿瘤诊疗规范或治疗共识、NCCN指南、ESMO指南、国际大型临床试验结果等，结合患者病情、病理结果综合诊治，合理化疗，将头颈部鳞癌，胆囊胆管癌，肝脏胆管细胞癌，十二指肠恶性肿瘤，卵巢癌，子宫颈癌，骨恶性肿瘤，皮肤恶性肿瘤，软组织肿瘤，泌尿系统恶性肿瘤纳入吉西他滨的适应证中[4-6]。杜书静及金永东等将吉西他滨用于恶性淋巴瘤（包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）治疗效果显著，疗效确切[7-11]。原发性输卵管恶性肿瘤发生率较低，一般都继发自卵巢或宫体。输卵管恶性肿瘤及盆腔恶性肿瘤的治疗一般参照卵巢癌、子宫颈癌等妇科肿瘤的用药。查阅电子病历发现，我院医务部备案适应证以外用法时，医生均在病历中有记录呈现，表明与患者有过良好的沟通。因此，结合病历查阅和医嘱点评，我们认为吉西他滨在我院的使用基本合理。
3讨论
超说明书用药是临床实际使用药品的适应症、给药方法或剂量不在具有法律效力的说明书之内的用法，是超范围用药。由于临床试验及相关疾病指南出台具有滞后性，超说明书用药具有其合理性和必要性，而管理制度的完善和医疗行为的规范是降低医疗风险的保障[12]。在本次调查中我们发现国产品的适应证要窄于进口产品的适应证，可能由于国产品的价格要明显低于进口品，存在一定的治疗成本低的优势，因此符合进口产品适应证但超出国产品适应证的肿瘤患者被开具国产品医嘱。从药品的质量和化学等效角度思考，抗肿瘤药物的国产品和进口品之间的疗效和安全性不会有明显的差异。我们建议，药品生产企业应重视药品安全性、有效性的再评价及药品说明书内容的修订，以缩小与进口产品在适应证范围方面的差距。
我院根据《中华人民共和国药品管理法》、《医疗机构药事管理规定》、《处方管理办法》、《药品说明书和标签管理规定》等法律法规，结合我院实际情况，制定了超说明书用药管理制度。其中规定超说明书用药需临床副主任医师以上提出申请，临床科主任签字同意后，向医务部申请备案，同时提交相关的权威资料，包括治疗指南、专家共识、循证医学证据等。在医务部备案之外的临床用法时，主管医生需要与患者有良好的沟通，做好患者知情同意和必要的病历记录、患者签字。由于临床用药信息更新迅速，药剂科临床药师须对超说明书用药及时跟踪分析，并定期汇总超说明书用药情况，向药事管理与药物治疗学委员会、医务部汇报。医务部定期组织专家分析超说明书用药的合理性与必要性，以促进药物的合理应用，规避医护人员执业风险。
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