摘要：组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抗肿瘤药，在一定程度上抑制肿瘤的增长，使其进一步分化并凋亡，在治疗肿瘤上很相当大的发展前景。目前在治疗恶性实体肿瘤和血液肿瘤方面，已经有超过二十种的组蛋白去乙酰化酶抑制剂可供选择，并且还进行着上百个相关的临床实验。
关键词：组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；抗肿瘤
人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC[1]。最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。相比从前的抗肿瘤药物，HDAC是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。另外天然产物FK228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。现在进入临床试验的HDACi更是举不胜举，本文综述了有关HDACi在临床实验进展的相关情况。
1 组蛋白去乙酰化酶分类
HDAC的种类繁多，现在已经分离出来了18个品种，根据他们的大小、包含的催化位点、在细胞中分布部位和酵母HDAC蛋白的同源性可以将其分为4个类型：和酵母RPD3最相似的为Ⅰ型，他们都处于细胞核中并具有相同的催化位点；催化位点与HDAC1相同的属于Ⅱa型，可以存在于细胞核或细胞质中，但是Ⅱb型的只能存在于细胞质中，可以有两个催化位点；Ⅳ型同时含有Ⅰ型和Ⅱ型的催化位点，有HDACⅡ独自构成。研究分析其晶体发现，以上三者只有在与AN离子螯合后才能发挥其催化作用，不一样的是Ⅲ型具有特殊的催化机制[2]。
2 组蛋白去乙酰化酶功能
DHAC和组蛋白酰化转移酶在组蛋白乙酰化水平上起着共同调节的作用。HAT的机理大致为利用中和组蛋白尾端的赖氨酸残基的正电荷，使带负电荷的DNA分离，让它们的核小体得到舒展，进而转录基因被激活，基因表达开始，HDAC使基因转录这一过程被抑制。另外，某些非组蛋白控制着细胞稳定性，而HDAC与这些细胞也有一定的关联。在调控癌细胞增生方面Ⅰ型HDAC发挥着重要的作用，它起到作用的机理大致为可以和其他因子在活体上组合成蛋白复合物，并且Ⅰ型的HDAC 3可以抑制很多核受体，还能调节转录因子TFⅡ-Ⅰ[3]。肌细胞增强因子MEF2可以和DNA一同作用于分化肌细胞功能的调节，与之相关的就是Ⅱ型HDAC，其具有控制微小管活动性的HDAC 6。在募集功能上，HDAC 10发挥着一定的作用。
3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
HDAC抑制剂在抗肿瘤活性方面有很大的作用，可以让许多种类的肿瘤生长受到抑制，根据其形态结构的不同，大致可分为4类：①苯甲酰胺类：mocetinostat和MS-275等；②异羟肟酸类：TSA，belinostat，vorinostat等；③环肽类：Trapoxin和depsipeptide等；④短链脂肪酸：丙戊酸等。早在1999年，就有科学家解析成功了复合晶体结构，包括SAHA和TSA以及超嗜热菌的组蛋白乙酰酶类似物。结果显示，抑制活性所必需的条件是活性部位的Zn离子与抑制剂直接作用：在HDAC抑制剂内含有能较好与活性部位Zn离子直接作用的金属结合区，可以和酪氨酸、组氨酸等形成氢键，使连接区可以充分接触狭窄的囊，使其边缘和表面识别区相适应，接触更紧密[4]。随着科技的发展和研究的深入，越来越多的抑制剂被发现，这使得HDAC的作用机制越来越透明化。
HDAC抑制剂可以作用于许多肿瘤细胞，表现出较好的抗肿瘤作用的部位有膀胱、子宫、食管、卵巢、胰腺、中枢神经系统、乳腺、骨、前列腺和肺等，可以让这些细胞明显出现增生抑制、细胞凋亡以及抑制细胞周期。并且很多研究发现，HDAC在克制肿瘤对很多药物抗药性方面有很大作用，可能HDAC可以加强肿瘤对药物敏感性是因为它能改变肿瘤的表观遗传学，因而，现在正在进行许多有关其他抗癌药物与HDAC临床联合用药的研究[5]。新型的HDAC可以降低用药浓度，缩小用药剂量，作用肿瘤谱很广，并且可以诱导肿瘤细胞分化凋亡，在治疗肿瘤方面有很广阔的前景。
4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的临床评价
现在已经有超过10种HDAC抑制剂被用作恶型实体瘤和血液肿瘤的治疗用药，并进行有相关的上百个临床试验，本文选取部分作综述。许多类似结构的候选药物在药物开发者经过大量临床前研究筛选出来，因此这些临床药物是最具有成药性的化合物。大家都知道，能成药的化合物活性也未必十分好，有些意想不到的不良反应就是因为活性太好引起的。但是作为种类众多、分布广泛的HDAC家族，靶标的HDAC酶可能会与过强的酶活性结合造成不良反应[6]。因而，适当的筛选化合物是否为适中的酶活性很有必要。需要强调的一点是，具有选择性的HDAC抑制剂如今具有更好的发展前景，它不但可以在研究各亚型HDAC酶方面起作用，还有可能研究出不良反应更少药效更好的药物。
4.1vorinostat Vorinostat是在2006年首个被FDA批准上市的HDAC抑制剂，大多用于治疗因其他药物疗效不明显，病情反复并恶化的皮肤T细胞淋巴瘤患者，其具有较好的耐受性，经常发生疲劳、恶心、呕吐等不良反应。Vorinostat在治疗非霍奇金淋巴瘤上有明显效果，主要应用于塞扎里综合征的治疗，并被美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南收录。Vorinostat的有较好的临床效果，不但可以在淋巴瘤的治疗上有显著优势，而且还可以很好的抑制前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。
4.2romidepsin Romidepsin是由Cloucester制药公司制造的，FDA批准其在2009年11月上市，用于治疗CTCL和PTCL。Romidepsin是日本科学家在已经分离紫色色杆菌的肉汤培养基成功的基础上证实其为HDAC抑制剂。因其结构改造，许多科学家已经分离出很多选择性和活性更好的化合物，并且正在进行研究。因药物相互作用会使romidepsin的代谢加快，使血药浓度降低，所以不适用于联合用药。 Romidepsin也可以抑制许多实体瘤。
4.3belinostat Belinostat是TopoTarget公司研发的，FDA开通快速审查通道审查其在外周T细胞型淋巴瘤的疗效并授予其"孤儿药"。本品已经在临床上证实可以抑制多种肿瘤。研究表明，Belinostat具有很好的抗肿瘤活性和耐受性，不良反应主要包括呕吐、恶心、疲劳。可联合用药或单一用药，用于治疗外周T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和卵巢癌等疾病。
5 展望
在HDAC抑制剂治疗的领域里的一个热点内容就是癌症的靶向治疗，其前景广泛，靶向药物包括血管生成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传途径干预以及mTOR信号通路阻断剂等，对正常细胞来说，靶向药物的不良影响比较小，因而应用价值较高。目前处于临床研究阶段的HDAC抑制剂有10多种，更值得一说的就是其他抗癌药物和HDAC抑制剂的联合使用也在积极研究中。经过不断的研究和探索，相信在不久的将来，HDAC抑制剂在治疗肿瘤方面会有更好的疗效。
参考文献：
[1]Molife LR， de Bone JS. Belinostat： clinical applications in solid tumors and lymphoma[J]. Expert Opin Investig Drugs， 2011，20（12）：1723-1732.
[2]Giaccone G. et al. Phase II study of belinostat in patients with recurrent or refractory advanced thymic epithelial tumors[J]. J Clin Oncol， 2011，29（150：2052-2059.
[3]刘娜，等.组蛋白去乙酰化酶调控慢性肾脏病发生发展的作用和机制[J].中华肾脏病杂志，2013，29（1）：72-75.
[4]陈玲，耿晓星.丁酸钠对子宫内膜癌细胞增殖MDRG1蛋白表达的影响[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（6）：490-493.
[5]Razak AR. et al. Phase I clinical， pharmacokinetic and pharmacodynamic study of SB939， an oral histone deacetylase （HDAC） inhibitor， in patients with advanced solid tumours[J].Br J Cancer ，2011，104（5）：756-762.
[6]牛俊婕，等.丙戊酸钠增强大鼠胶质瘤C6细胞放射敏感性的体外实验[J].山东大学学报（医学版），2013，51（6）：15-19.
编辑/哈涛