摘 要 目的：观察福莫司汀联合立体定向放射治疗治疗脑胶质瘤的临床疗效。方法：将手术证实的恶性胶质瘤35例随机分为对照组和治疗组。对照组给予立体定向放射治疗在术后3～5周开始进行，选用6MV-X线5～7个拉弧旋转等中心照射，80%剂量曲线包绕PTV为5.0GY/次，总量DT45GY/9次，共3周。治疗组在对照组的基础上加用福莫司汀（山东），按体表面积计算用药量。诱导期：每周100mg/m2>/sup>，连续3周，然后休息5周，做有效评估，维持期治疗每3周静脉注射1次，共3～5次。放化疗前后作CT或MRI观察治疗效果。结果：治疗组疗效明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。胃肠道反应和血象变化两组比较有统计学意义（P＜0.05）。结论：脑胶质瘤术后采用福莫司汀联合立体定向放射治疗的疗效明显好于单纯立体定向放射治疗。
关键词 福莫司汀 立体定向放射治疗 脑胶质瘤
AbstractObjective:To observe the clinical efficacy of fotemustine combining stereotactic radiotherapy treatment for brain glioma.Methods:35 Surgery confirmed patients of m alignant glioma were randomly divided into the control group and the treatment group.The Control group:stereotactic radiation therapy started from 3 to 5 weeks after operation,6MV X-ray,5～7 non-coplanar radiation field centers.PTV dose of 80% per dose curve was 5.0GY,DT 45GY/9 times，with a total of three weeks.The treatment groups:used fotemustine（Shandong） in basis of the control group，calculated doses according to body surface area. Induction period:weekly 100mg/m2>/sup>,for three weeks，and then five weeks rest and an effective assessment of the treatment period to maintain the intravenous injection every 3 weeks at a total of 3 to 5 times.Before and after radiotherapy and chemotherapy taked CT or MRI examination for treatment results.Results:Clinical observation: apparent high efficacy of the treatment group and the control group，the difference was statistical significance（P＜0.05）.Side effects:gastrointestinal tract and blood as the changes in response to the two groups showed no statistical significance.Damage to liver function were statistically significant but could be restored in 8 weeks（45～56days）.Conclusion:The use in glioma after fotemustine combined stereotactic radiotherapy is significantly better than the efficacy of stereotactic radiotherapy alone.
Keyword fotemustine;stereotactic;radiotherapy;glioma;effect
脑胶质瘤是神经外胚层分化而来的胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜等）形成的肿瘤，具有高发病率、高复发率、高死亡率和低治愈率的特点。手术难以彻底切除，联合放化疗可提高疗效本文通过对已有病理证实的35例脑胶质瘤综合治疗分析，旨在提高对本病治疗认识并提供临床治疗参考。
资料与方法
一般资料：2007～2008年我院放疗科收治的67例脑胶质瘤术后患者中35例符合入组标准，被纳入本组研究。本组研究的对象有男24例，女11例，男女比例2.18:1；年龄为18～70岁。主要症状：①颅内压增高；②颅神经损害症状和体征；③锥体束征；④共济失调。病理类型：Ⅱ级10例，Ⅲ级18例，Ⅳ级7例。将35例病人随机分成对照组和治疗组，治疗组19例，对照组16例治疗组采用福莫司汀静滴+立体定向放射治疗，对照组单纯采用立体定向放射治疗。
入组条件：①年龄≥18岁；②大脑半球的肿瘤，明确诊断后行手术治疗，术后组织病理学证实为胶质细胞瘤；③患者血常规：HGB≥100g/L，WBC≥4×109>/sup>/L，PLT≥100×109>/sup>/L；④非严重肝肾功能损害患者；非妊娠期或哺乳期妇女；无感染症状；⑤KPS评分≥60。
治疗方法：35例全部接受手术治疗，其中15例肉眼完全切除，占42.85%；17例切除大部，占48.57%。3例仅为手术取出病理组织（笔者沿用国外医学文献将活检列为手术治疗），占8.57%。放射治疗：35例患者全部接受了立体定向放射治疗。对照组计划靶区（PTV）为CTV+外放1.0～3.0cm。选用6MV-X线5～7个非共面拉弧旋转等中心照射，通过等剂量曲线及DVH图确定最佳治疗计划，使脑干、视神经、视交叉受量在安全范围内，80%剂量曲线包绕PTV为5.0GY/次，总量DT45GY/9次，共3周。治疗组在对照组的基础上加用福莫司汀（山东），按体表面积计算用药量。诱导期：每周100mg/m2>/sup>，连续3周，然后休息5周，做有效评估；维持期：对于有效或者稳定者，行每3周1次，每次100mg/m2>/sup>的维持治疗，每3次后评估1次。放射过程中根据反应情况给予脱水剂及糖皮质激素，以减轻脑水肿症状。
观察方法：所有患者放化疗前1周左右行增强MRI检查，判断实体肿瘤的残留情况。随访期间每周进行一次血常规检查，每隔2周检查肝、肾功能及常规体检，评价药物毒性和患者耐受性，以便临床调整用药，直至给药结束为止。
疗效指标：按国际癌症防止联合会（UICC）及卫生部规定的近期疗效标准进行评价。有效率为CR+PR，按WHO抗癌药物毒性反应分度标准进行毒性评价。
统计学方法：用SPSS13.0社会统计软件包进行mann-whitney U检验，Kruskal-wallis检验。
结 果
近期疗效观察：根据治疗后2个月复查情况评估，临床有效为完全缓解和部分缓解。两组比较，治疗组疗效明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 治疗组与对照组疗效比较
P0.039，z-2.065。不良反应：胃肠道反应为最常见的及时反应，大多数为用药后的1小时左右出现。血象的变化主要有贫血、白细胞减少、血小板减少、中心粒细胞减少。见表2。
对照组与治疗组比较：治疗组胃肠道反应、白细胞和血小板降低较对照组明显。P值均＜0.05，有统计学意义。两组经对症处理均能恢复正常，不会影响治疗方案的进行。
讨 论
脑胶质瘤迄今尚无满意的根治方法，目前手术仍是首要治疗手段，可使颅内压降低而缓解症状，同时提供病理标本及病理诊断，为进一步治疗提供依据，但由于胶质瘤有浸润性生长的特点，术后极易复发。目前故强调对非重要功能区的恶性肿瘤，应进行手术为主联合放化疗的综合治疗。放射治疗可作为颅内恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。不同组织病理类型的肿瘤对放射治疗的敏感性不同，一般恶性程度愈高对放疗愈敏感，其中按放射敏感性依序为髓母细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤及胶质母细胞瘤。髓母细胞瘤是高度放疗敏感的肿瘤，只要病人一般情况允许，术后放疗势在必行。Landberg等［2］报告的50例髓母细胞瘤病人手术加有效放疗，10年生存率可达53%。化疗是治疗颅内肿瘤的又一有效手段但常规动脉化疗的毒副作用严重，耐受较差，临床应用受到限制。本组病例采用福莫司汀进行经静脉化疗，获得了较为理想的疗效。
福莫司汀作用机制：福莫司汀系第三代亚硝基脲类药物，是改进型的亚硝基氯乙烷，其特殊结构在于增加子丙氨酰磷酸酯，再加上其低分子量、高度脂溶性，在体内和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成，增强其细胞膜通透性和抗肿瘤能力，易通过血脑屏障，且有烷化剂和氨甲酰基的双重活性［3，4］。
化疗药物和放射线具有协调增敏作用，相互配合，进一步提高疗效［5］。肿瘤普遍存在分布不均的乏氧细胞，随肿瘤生长而增多，使肿瘤对射线的敏感性降低，放射抵抗（radio resisetnce）增强，导致局部作用下降。福莫司汀可诱导处于G0期的肿瘤细胞向S期转化，提高放射抵抗肿瘤细胞的反应性，提高了放射治疗的疗效［6］。
1991年Frenay等［7］报道福莫司汀临床治疗成人幕上复发恶性胶质瘤，包括21例胶质母细胞瘤，9例间变胶质瘤，6例低度恶性胶质瘤，1例松果体母细胞瘤。在32.7周时客观控制率26%，稳定率47%，病灶进展26%。福莫司汀的毒性作用较轻微，比BCNU低，这可能与它对细胞的谷胱甘肽还原酶无直接抑制作用有关，主要为骨髓抑制反应，胃肠道反应，肝、肾毒性罕见。福莫司汀的毒副作用与毒性强度有关，与给予的剂量无密切相关。文献［8］报道，骨髓抑制在接受过化疗的病人中更常见，定期随访血象非常重要。据文献报道［9］，亚硝基脉类药物虽然有良好的通过血脑屏障的作用，并能有效地抑制肿瘤生长，但其较明显的胃肠道反应和骨髓抑制限制了其进一步的持续应用。福莫司汀胃肠道反应仍然存在，并多见维持期化疗患者，这可能由于药物的蓄积作用或者胃肠敏感性增加;迟发骨髓抑制的作用。本组病例应用福莫司汀后毒副反应与上述文献报道一致。福莫司汀联合立体定向放射治疗治疗脑胶质瘤术后疗效稳定，值得临床推广。
参考文献
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2 Landberg TG,Lindgren ML,Cavallin-Stahl EK,et al.Im-provements in the radiotherapy of medulloblastoma,1946-1975.Cancer,1980,45（4）:670-8.
3 MeulemansA,GirouxB,HannounP,et al.Permeability of two ni-trosoureas,carustineand fotemustine in rat cortex［J］.Chenother-ay,1991,35:313.
4 Meulemans A,Giroux B,Hannoun P,et al.Comparative diffusion study of two nitrosoureas:carmustine and fotenustine in normal.
5 谷铣之,主编.肿瘤放射治疗学.第1版.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1993,12:305-308.
6 Mingione V,oliveiva M,Prasad D,et al.Gamma knife surgery for melanoma metastases in The barin［J］l.J Neuorsurg,2002,96:544-551.
7 Frenay M,Giroux B,Khoury S,Derion J,Namer M.PhaseⅡstudy of fotemustine in recurrent supratentorial m alignant gliomas［J］.Eur J Cancer,1991,27:852-856.
8 Frenay M，Giroux B,Khoury S,Derion J,Namer M.PhaseⅡstudy of fotemustine in recurrent supratentorial m alignant gliomas［J］.Eur J Cancer,1991,27:852-856.
9 Filippesoai S,Colombo T,Bassani O,et al.Antitumor activity of the novel nitrosourea S 10036 in rodent tumors［J］.Anticancer Res,1988,8:1351-1354.
表2 治疗组与对照组毒副反应比较