方案分为三组，A组18例，B组21例，C组10例，A组患者采用足疗程联合祛铁治疗方案：去铁胺（DFO）30～50 mg/（kg·d），每周使用≥5 d;去铁铜（DFP） 75 mg/（kg·d），每周使用7 d。B组患者采用不足疗程联合祛铁治疗方案：DFO 30～50 mg/（kg·d），每周使用2～5 d;DFP 75 mg/（kg·d），每周使用3～7 d。C组单用祛铁治疗方案：地拉罗司（DFX）20～30 mg/（kg·d），每周使用7 d。疗程均为一年。三组患者治疗前后都经MRI T2*技术检测心脏及肝脏铁过载情况，对比分析治疗前后三组患者血清铁蛋白（SF）值、心脏MRI T2*值、肝脏MRI T2*值的变化。结果 患者治疗1年后，三组的SF值与治疗前比较均有下降（P<0.01），治疗后三组SF值比较，差异有统计学意义（F=4.310，P<0.05），A组的SF较其余两组下降更明显（P<0.05）;治疗1年后，心脏MRI T2*值与治疗前比较均显著升高（P<0.05），治疗后三组心脏MRI T2*值比较，差异有统计学意义（F=340.135，P<0.01），A组的心脏MRI T2*值较其余两组升高更明显（P<0.01）。治疗1 年后肝脏MRI T2*值与治疗前相比均显著升高（P<0.01），治疗后三组患者肝脏MRI T2*值比较差异无统计学意义（F=0.118，P>0.05）。消化道反应、骨关节疼痛及粒细胞减少是最常见的不良反应。结论 足疗程或不足疗程联合祛铁治疗及地拉罗司均可以有效缓解重型β地中海贫血患者铁负荷，其中以足疗程联合DFO+DFP治疗地中海贫血患者在降低SF值、心脏铁过载效果更优，不良反应轻微，常见消化道反应及骨关节疼痛，值得在临床中推广。
【关键词】重型β地中海贫血;铁螯合剂;铁过载;血清铁蛋白
中圖分类号：R556.6+1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.12.011
【Abstract】Objective Our study aimed to compare the effectiveness of iron chelator on serum ferritin（SF），heart and liver iron function in patients with thalassemia major.Methods We collected the data of 49 patients with thalassemia major，who were highly iron overloaded and previously treated and followed up by our hospital and the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，of which 21 cases were in the group with insufficient treatment，18 cases were in the group with sufficient treatment，and 10 cases were in the group treated with deferasirox.Cardiac and liver iron overload were detected by MRI T2* technology before and after treatment in the three groups of patients.Changes in SFvalue，cardiac MRI T2* value，and liver MRI T2* value were compared and analyzed.Results After one years of treatment，the serum SF value of the patients and the heart and liver MRI T2* values were better than before treatment （P<0.05）.The difference in serum SF between the three groups were statistically significant（F=4.310，P<0.05）;There was no significant difference between the groups in the T2* values of liver MRI（F=0.118，P>0.05）.Between the three groups，heart MRI was significantly different（F=40.135，P<0.01）.There were 18 cases of adverse reactions;9 were in the group with sufficient treatment，2 were in the group with insufficient treatment，and 2 cases were in the talazol group.Conclusion Deferoxamine，deferiprone and deferasirox can effectively alleviate the condition of patients with thalassemia major，who were highly iron overloaded.Among them，thecombination of desferrioxamine and deferasirox with sufficient duration of treatment is more effective in reducing cardiac iron overload，and is worthy of clinical promotion.
【Key words】thalassemia major;iron chelator;iron overload;serum ferritin
重型β地中海贫血是一种常见的常染色体单基因遗传性疾病，我国南方地区高发，需临床长期治疗及随访。该疾病通过干细胞移植有达到完全缓解可能，但受多种因素影响难以在临床广泛普及，因此目前长期高量输血仍是我国大部分重症地贫患者首选的重要治疗手段。此类患者通过定期、规律的输血得以长期存活[1]。但长期输血随之带来的铁过载现象日益加重，特别是体内重要器官如心脏、肝脏出现铁过载后，可出现心功能、肝功能损害甚至衰竭进而影响患者生活质量，最终导致死亡[2]。随着长期使用铁螯合剂带来的副作用日益增加，输血所致铁过载现象也逐渐引起临床的重视，该类患者临床治疗的重要问题是选择对心脏、肝脏铁负荷清除较好的铁螯合剂。国内尚缺乏对铁螯合剂的临床应用大样本的研究。现将广西医科大学第一附属医院及广西贵港市人民医院长期规律高量输血的重型β地中海贫血，采用不同的祛铁治疗方法处理后观察1年，对血清铁蛋白（SF）、心脏及肝脏铁负荷的变化资料进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2015年2月至2016年12月来自广西医科大学第一附属医院及广西贵港市人民医院的患者共49例，所有患者均由基因检测确诊为重型β地中海贫血，诊断标准依据为《诸福棠实用儿科学》[3]。入组患者中男性37例，女性12例;年龄6～30岁，平均（13.5±4.1）岁。根据患者经济条件、患者个人意愿及依从性等因素，入组患者采取单用或联合祛铁药物治疗方法。根据使用不同祛铁治疗方案分为三组，A组18例，B组21例，C组10例，三组患者的性别、年龄、治疗前SF值、肝脏及心脏MRI T2*值比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 病例入选标准
所有患者均确认无HBV、HIV、HCV、梅毒感染及CMV（巨细胞病毒）活动性感染[4]。入组患者祛铁治疗开始时间为：SF>1000 μg/L;足量输血次数≥10次，输血前Hb<60 g/L。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法
本研究使用的祛铁药物为：①地拉罗司（deferasirox，DFX，北京诺华公司产品）;②去铁酮（deferiprone，DFP，加拿大奥贝安可公司产品）;③去铁胺（deferoxamine，DFO，北京诺华公司产品）。A组患者采用足疗程联合祛铁治疗方案：DFO 30～50 mg/（kg·d），每周使用≥5 d;DFP 75 mg/（kg·d），每周使用7 d。B组患者采用不足疗程联合祛铁治疗方案：DFO 30～50 mg/（kg·d），每周使用2～5 d;DFP 75 mg/（kg·d），每周使用3～7 d。C组单用祛铁治疗方案：DFX 20～30 mg/（kg·d），每周使用7 d[5]。
1.3.2 检测方法
所有入组患者治疗前后均使用MRI T2*检测方法检测肝脏、心脏铁负荷情况。其中具体检测方法及肝脏、心脏铁过载标准均参考相关文献[6]，所有入组患者均能按规定定期行血清铁蛋白水平检测，在接受MRI T2*检测前1个月内，所有患者按产品说明书采集患者清晨空腹静脉血3 mL用于检测血清铁蛋白水平。治疗后均能定期监测血清铁蛋白水平[7]。
1.4 统计学方法
采用软件SPSS 19.0 分析数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用q检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 三组治疗前后血清SF值的比较
三组患者治疗1年后，SF值与治疗前比较均有下降，差异有统计学意义（P<0.01），治疗后三组比较，差异有统计学意义（F=4.310，P<0.05），A组的SF值较其余两组下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 三组治疗前后心脏MRI T2*值的比较
三组患者治疗1年后，心脏MRI T2*值与治疗前比较均显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后三组比较，差异有统计学意义（F=340.135，P<0.01），A组的心脏MRI T2*值較其余两组升高更明显，差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。
2.3 三组治疗前后肝脏MRI T2*值比较
三组患者治疗1 年后， 肝脏MRI T2*值与治疗前比较均显著升高，差异有统计学意义（P<0.01），治疗后三组患者肝脏MRI T2*值比较差异无统计学意义（F=0.118，P>0.05）。见表3。
2.4 三组患者不良反应的比较
49例患者中有18例出现不良反应，其中A组9例出现不良反应，B组7例，C组2例。消化道反应、骨关节疼痛及粒细胞减少是最常见的不良反应。见表4。
3 讨 论
高量输血是改善重型地中海贫血患儿生活质量的重要手段，但长期高量输血可以导致铁过载从而引起严重并发症，过多的铁沉积在心、肝、胰、脾、肾、垂体等多处器官，可以导致多器官功能障碍甚至出现功能衰竭危及生命，最终导致死亡。 铁过载所致心功能障碍是此类患者的主要死因之一。据英国资料统计说明，约50%的患者因铁过载导致生存时间小于35 岁[8]。因此，各器官的铁过载检测以及祛铁螯合剂的合理使用起着极其重要的作用。
人体内代谢铁的一个非常重要的器官是肝脏，人体血清铁蛋白含量能真实反映体内铁负荷情况，血清铁蛋白量与肝脏铁负荷水平呈明显正相关[9～10]。在临床工作中血清铁蛋白的易操作性及仪器的易普及性，让血清铁蛋白成为一项反映地贫患者体内铁负荷的较为合理并适宜推广的重要手段。但是，临床上SF仍需结核合多项指标才能更准确反映内脏铁负荷，肝活检是以往传统的检测机体铁沉积的主要方法，主要反映单个脏器的铁沉积情况，但该方法存在的风险及患者的依从性导致临床上难以广泛普及[11]，在我国只有相关个案报道。近十年来使用MRI T2*技术是检测脏器铁沉积的方法在临床上得到广泛应用，该技术具有无创性及快速性等特点[12～13]，可有效了解体内各个器官的铁沉积情况，对地贫患者出现铁过载的并发症做出早期预测及指导祛铁治疗起到重要作用。
目前临床上使用的铁螯合剂多为地拉罗司、去铁胺、去铁酮。地拉罗司是三价铁离子以1︰3比例结合形成的三齿状铁鳌合剂，是美国第一个能够常规使用的口服驱铁剂，目前国内各大医疗机构正在进行不同的临床研究。去铁胺是羟肟酸基团与游离或蛋白结合的三价铁（Fe3+）和铝（Al3+）形成稳定的羟肟酸络合剂，对肌球蛋白、血红蛋白和细胞色素中的铁离子清除能力不强。去铁酮是一个与铁以3︰1摩尔比键合的二齿配位体，去铁酮[3-羟基-1，2-二甲基-4-（1H）-吡啶酮]为其活性成分。有研究发现DFO 与 DFP 联合用药治疗起着排铁的协同作用[14]，DFP 容易进入细胞与胞内铁螯合，结合物转运至血浆与DFO 结合，进而对机体铁过载起到协同排铁作用。国外一项使用心血管MR T2*评价联合治疗β-TM 患者心肌铁沉积的随机双盲安慰剂对照研究表明，含有 DFP 的联合治疗较单独使用DFO 相比更能降低心肌铁的含量[15]，这一结果对 DFP、DFO 联合用药具有指导意义。
本研究通过检测血清SF值、肝脏及心脏MRI T2*值来反映使用不同铁螯合剂在临床中的差异性。在Atiq 等[16]研究中，267 例地中海贫血患者的SF值均超过正常范围，其中有75 例出现心脏铁过载，出现心脏病并发症患者的中位年龄是13.8岁。本研究结果显示不足疗程使用铁螯合剂、足疗程使用铁螯合剂、地拉罗司治疗1年后患者血清SF值、肝脏及心脏MRI T2*值均较治疗前有所改善，但足量使用铁螯合剂及地拉罗司效果更明显，实验结果与部分研究有所差异[17]。足疗程使用铁螯合剂组、不足疗程使用铁螯合剂组、地拉罗司组治疗后血清SF值差异有统计学意义，与有关报道[18～20]相符，其中足量足疗程组SF值下降幅度较其余两组明显。三组肝脏MRI T2*值差异无统计学意义，不排除由于样本量不足导致差异未能明显展现的可能。在清除心脏铁负荷研究中，足量使用铁螯合剂组心脏铁负荷MRI T2*值（36.3±8.30）ms明显高于不足量使用铁螯合剂组及地拉罗司组，表明足量足疗程使用铁螯合剂在清除心脏铁负荷的重要性，对临床治疗有重要指导作用，而地拉罗司清除心脏内铁的效果还未得到临床研究的疗效确认，远期疗效及副作用仍有待观察，需要增加样本量进一步研究证明。在本研究中，药物不良反应以胃肠道反应及骨关节疼痛为主，研究中大部分患者临床表现较轻，可通过减量或暂停药物治疗、对症药物处理等措施获得改善。治疗期间未发生较严重的不良药物反应，足疗程组有2例出现短暂中性粒细胞减少症，经暂时停药观察（≤5 d）后自行恢复，再次用药后复查未发现粒细胞缺乏症。7例有消化道反应，其中恶心、呕吐2例，腹痛1例，临床症状较轻，1例出现转氨酶轻度升高，减量后恢复正常，3例出现骨关节疼痛，1例需口服止痛药治疗。不足疗程组1例出现血肌酐轻微升高，减量后可恢复正常，再次用药后未见出现，消化道反应及骨关节反应也较轻，地拉罗司主要以消化道反应为主，症状轻，继续用药后症状缓解。
综上所述我们发现，足量使用铁螯合剂、不足量使用铁螯合剂、地拉罗司都可以有效缓解重型β地中海贫血患者铁负荷，其中足疗程使用铁螯合剂治疗地中海贫血患者更能降低血清SF值和心脏铁负荷，减少心功能衰竭发病率，从而在减少重型β地中海贫血患者病死率等方面优于不足疗程使用铁螯合剂及地拉罗司，临床使用铁螯合剂应注意及时观察发现不良反应，并采取合理有效措施积极处理，临床使用铁螯合剂是安全有效的。
参 考 文 献
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（收稿日期：2019-09-29 修回日期：2019-11-12）
（编辑：梁明佩）