[摘要] 趋化因子及其受体被认为在肿瘤转移中发挥重要作用，SDF-1及其受体CXCR4目前研究较多。CXCR4在多种高转移肿瘤中高表达，SDF-1/CXCR4轴可激活多种信号通路，参与肿瘤的侵袭与转移，可提高细胞运动、迁移与侵袭能力，促进基质降解，细胞间黏附及血管生成。提示精准干预SDF-1/CXCR4轴从而抑制肿瘤转移，具有潜在临床应用前景。
[关键词] SDF-1/CXCR4；肿瘤转移；研究进展
[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（c）-0034-05
Research progress of SDF-1/CXCR4 axis and tumor metastasis
YANG Yong1 YU Mingwei2 YANG Guowang2 WANG Xiaomin2▲ XU Weiru2▲
1.Beiing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2.Department of Oncology， Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China
[Abstract] Chemokines and their receptors are thought to play an important role in tumor metastasis. SDF-1 and its receptor CXCR4 are currently studied. CXCR4 is highly expressed in high metastatic tumors. SDF-1/CXCR4 axis can activate avariety of signaling pathways involved in tumor invasion and metastasis， which can enhance cell motility， migration and invasion ability， promote matrix degradation， cell adhesion and angiogenesis. It is suggested that the precision intervention of SDF-1/CXCR4 biological axis can inhibit tumor metastasis， which has potential clinical application prospects.
[Key words] SDF-1/CXCR4； Tumor metastasis； Research progress
趋化因子是细胞因子超家族中具有化学趋化性的单链小分子蛋白质（分子量8～10 kDa），能与G蛋白偶联受体结合，不仅参与血管生成、造血、胚胎发育等生理过程，因其能对嗜酸粒细胞、中性粒细胞等多种细胞产生趋化作用，也在机体免疫反应、炎症及肿瘤发生中发挥作用。趋化因子根据半胱氨酸（Cys）残基和二硫键位置的不同分为4个亚类，C亚类（仅有一对二硫键）、CC亚类（二硫键间无氨基酸）、CXC亚类（插入一个氨基酸）和C3XC亚类（插入三个氨基酸残基）[1]。目前共发现50多种趋化因子和20余种趋化因子受体[2]。基质细胞衍生因子-1（SDF-1）及其受体CXCR4就是其中研究较多的两个。CXCR4属于趋化因子受体CXC亚家族，1996年发现时被命名为Fusin，基因定位于人染色体2q21，是由352个高度保守的氨基酸组成的7次跨膜G蛋白偶联受体，通过胞外N端与配体SDF-1结合并启动下游信号通路[3]。CXCR4主要表达在外周血淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞、血管内皮细胞、神经元、肝脏干细胞等，可以非特异地与糖蛋白的硫酸肝素结合到细胞表面。SDF-1即CXCL12，属于CXC类趋化因子家族，基因定位于10号染色体长臂[4]，基因编码区全长267bp，编码89个氨基酸多肽。SDF-1主要由骨髓基质分泌，具有趋化作用。SDF-1是CXCR4已知的唯一配体，分为SDF-1α和SDF-1β两个亚型。SDF-1与CXCR4两者亲和力高，两者结合后激活下游多条信号通路，调节细胞存活、迁移与侵袭等过程。此轴生物学功能主要可以概括为以下几个方面：①介导免疫及炎性反应；②调控造血干细胞迁移及归巢；③感染；④参与胚胎发育过程；⑤恶性肿瘤的浸润转移[5]。其在恶性肿瘤转移中的作用是近年研究热点，多项研究表明，SDF-1/CXCR4轴与肿瘤细胞增殖、浸润、迁移及侵袭等作用均有关，具有成为抑制肿瘤生长、转移重要靶目标的潜力。
1 SDF-1/CXCR4与肿瘤转移
1.1 SDF-1/CXCR4信号通路与肿瘤转移
SDF-1和CXCR4的相互作用激活各种细胞内信号转导通路和下游的效应分子，介导细胞的增殖、趋化、迁移和黏附，而这些过程在肿瘤转移中起重要作用。SDF-1与CXCR4触发多个信号转导通路可以调节细胞内钙离子流出，转录和细胞存活[6]，如NF-κB、JAK/STAT、PI3K-AKT途径以及mTOR和JNK/p38 MAP。在与钙离子协同作用下，甘油二酯（DAG）激活蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），促进细胞迁移[7]。激活PI3K导致许多黏着斑成分的磷酸化，有助于重组肌动蛋白细胞骨架和做出有利于细胞迁移的变化。另外，JAK/STAT信号转导通路，可能与其他信号通路协同作用，促进细胞形态变化，导致趋化反应。目前认为，CXCR4和介导肿瘤细胞的致瘤性信号转导通路之间存在正反馈循环。CXCR4基因启动子具有NF-κB结合位点，一些配体如肝细胞的刺激作用生长因子（HGF）、P65和P50的NF-κB亚单位结合CXCR4启动子，转录激活CXCR4并促进肿瘤侵袭[8]，反过来SDF-1/CXCR4通路激活MAPKs信号转导，从而促进趋化和增殖，诱导磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）-钙离子信号P促进细胞遷移，并影响PI3K/Akt促进细胞生存，SDF-1可以调节肿瘤的生长是通过激活PI3K/Akt通路[9]。此外，SDF-1/CXCR4信号通路还可能激活（EGFR）/Her2-neu信号通路促进侵袭信号和乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的转移性生长。最近的研究显示，在胰腺癌和胃癌[10-11]中主要通过mTOR信号通路，在人肾癌细胞CXCL12诱发特异性mTOR靶点磷酸化[12]。最后，除了这些经典的信号转导通路，在套细胞淋巴瘤和原发性急性髓系白血病（AML中），CXCR4触发酪氨酸激酶（BTK）磷酸化和下游MAPK通路，也提示两者存在一个潜在的相互作用。