【摘要】 目前关于耐药菌的报道越来越多，其中主要原因在于临床上抗生素的滥用。临床上因感染的体征与症状不能够明确地对病因进行说明，导致早期诊断比较困难，而准确的早期诊断可有效地减少抗生素的滥用。近年来发现降钙素原（PCT）是一个具有高灵敏度、特异性的新指标，同其他传统炎症标记物进行比较，不仅能早期鉴别细菌与非细菌感染，对抗生素的使用起到指导作用，可减少抗生素的滥用；更是败血症的预警和诊断指标，且PCT与细菌感染的程度呈正相关，因此越来越受到临床重视。所以，在感染性疾病中血清PCT的检测具有较高的临床应用及诊断价值。
【关键词】 抗生素；降钙素原；细菌性感染；炎症标记物
【中图分类号】R446.11 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2014）09
很长时间以来，C反应蛋白、白细胞计数、白细胞介素（IL）-1、IL-6以及肿瘤坏死因子等是临床上常用的炎症标记物，但它们特异性都较差，临床上希望找到一种鉴别感染炎症的标记物应用感染性疾病的早期诊断，以利早期治疗，减少发病率和病死率[1]。降钙素原（PCT）是人类降钙素的前体物质，含116个氨基酸的蛋白质，相对分子质量为13 kDa，由N末端，降钙素，C末端3个部分组成。它不会降解为降钙素，不受体内激素水平的影响，体内半衰期为25～30h。在正常情况下，人体内血清PCT水平很低，几乎不能被检测到；新生儿出生2天内PCT生理性增高，最高可达21ng/ml[2]；长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/ml 。正常生理状态下由甲状腺C细胞产生，脓毒症时PCT的产生和调控仍不十分清楚，可能由甲状腺外细胞产生，细菌内毒素可能是PCT产生的主要来源，PCT在脓毒血症、革兰阴性杆菌引起的全身炎症反应时常显著增高，且其增高的程度与感染的严重程度、疾病严重性和相关死亡率呈正相关[3]。现就PCT的概述、调节机能 、生化特点、病理生理功能、临床的应用等几个方面综述如下。
一、PCT的概述、调节机能 、动力学过程、病理生理功能
1、降钙素原（procalcitonin，PCT）是一种由116个氨基酸组成的糖蛋白，是降钙素（calcitonin，CT）的前体肽。降钙素可被酶裂解为许多小的片断，最终形成氨基降钙素原、成熟的降钙素和钙抑肽。降钙素原可以以游离形式存在于正常人血清中。正常情况下，CALC-I基因在甲状旁腺中的转录处于抑制状态。微生物感染可诱发CALC-I基因表达的普遍增加。并且从所有的实体组织和全身各种类型的细胞中（比如肝、肾、脂肪细胞和肌细胞等）不断的释放出PCT。在败血症时CT-mRNA的转录表达普遍升高，超过许多经典炎症细胞因子，如TNF，IL-6的mRNA的表达。然而由于实体细胞缺少分泌颗粒，所合成的PCT未被酶加工成CT就直接释放入血使血清中PCT水平迅速升高。这种升高与感染的严重性和死亡率相关。与此同时血清中降钙素水平正常或仅轻度升高。这是由于在经典的神经内分泌过程中，CT-mRNA的表达被甲状腺C细胞负反馈抑制，并且由于实体细胞中缺乏分泌颗粒和内切酶，生成的PCT不能被加工成CT。另外，白细胞也不是PCT的主要来源。研究表明，在应用化疗药物治疗几乎完全清除了白细胞的败血症病人体内，依然存在高浓度的血清PCT水平，而在败血症中实体细胞才是PCT的主要来源[4-5]。炎症反应释放的PCT可以被细菌毒素，如内毒素直接诱导，也可由细胞介导的宿主反应，如IL-1、TNF-α、IL-6间接诱导产生。此诱导过程可以被病毒感染时释放的细胞因子如干扰素阻断，所以病毒性感染疾病患者中的PCT浓度一般都较低。
2、根据文献表明[6-7]，在细菌性感染患者中，其血清PCT含量明显比非细菌性感染高。据相关资料显示，在病毒感染的患者中，其血清PCT含量并不增高，病毒可对干扰素生成进行刺激，阻断PCT应答过程。大肠埃希菌的内毒素可刺激PCT生成，使其含量迅速上升，达到人体在正常时期的水平10 000倍。降钙素原在感染后2-3h，水平即可增高，例如使用内毒素诱导后，在2-3h即可检测到PCT水平轻度升高。随后PCT水平快速升高，6-12h后到达顶峰，在48h内保持较高水平，2d后降到基线水平。半衰期大约25-30h，另外PCT分子在体内外都非常稳定。PCT含量同感染的程度有关，PCT可以对治疗应答进行检测。如未发生感染，PCT的含量可在48 h内快速减少，连续对PCT进行监测，能够提示抗生素的终止。
二、PCT 的临床应用
1、PCT的实验室检测方法及参考范围，常用方法免疫化学发光法。在健康人中PCT含量很低，几乎不能被检测到，一般<0.05ng/ml，48h内的新生儿，PCT生理性升高，24h达到峰值约21 ng/ml，3天后参考值同成人。若PCT<0.5ng/ml时，提示无或轻度全身炎症反应，可能为局部炎症或局部感染，应查找感染或其他PCT增高病因；若PCT 0.5-2.0ng/ml时，提示中度全身炎症反应，可能存在感染，也可能其他情况：如严重创伤、大型手术、心源性休克查找可能的感染因素，如果发现感染，建议6～24h后复查PCT；若PCT 2.0-10.0ng/ml时，提示很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒症休克，具有高度器官功能障碍风险，应每日复查PCT，如果PCT持续高水平（>4天）：重新考虑脓毒症治疗方案；若PCT≥10.0ng/ml时，提示几乎均为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险，应每日检测PCT以评价治疗效果。
2、降钙素原（PCT）在脓毒症中的应用：用于脓毒症的诊断和鉴别诊断：目前PCT诊断脓毒症的界值水平为>0.5 ng/ml；与血培养阳性率的关系：高PCT患者血培养阳性率高，血培养阳性患者的PCT水平较阴性患者高；评估脓毒症严重程度和病情进展情况：呈正相关。判断脓毒症预后：治疗后PCT水平迅速下降通常提示预后良好；指导抗生素的使用和监测治疗效果。
3、降钙素原（PCT）用于ICU脓毒症中的严重程度及预后评估：PCT浓度< 0.5ng/ml时，不可能全身性细菌感染，升级到重度脓毒症和/或败血性休克存在低风险，临床评估[8]： 确定低PCT值，6-24小时后复查； PCT浓度0.5-2.0ng/ml时，可能全身性细菌感染，升级到重度脓毒症和/或败血性休克存在中度风险，临床评估：在6-24小时后监测PCT，然后是每日监测；PCT浓度2.0-10.0ng/ml时，较有可能全身性细菌感染，升级到重度脓毒症和/或败血性休克存在高风险，临床评估：在6-24小时后监测PCT，然后是每日监测；PCT浓度≥10ng/ml时非常有可能全身性细菌感染，升级到重度脓毒症和/或败血性休克存在非常高的风险，临床评估：每日监测PCT。
4、降钙素原（PCT）在呼吸道感染中的意义：PCT浓度< 0.1ng/ml时，基本没有细菌感染的可能性 ，强烈建议不使用抗生素；PCT浓度0.1～0.25ng/ml时， 细菌感染的可能性不大，不建议使用抗生素，6 - 12小时后复查PCT；PCT浓度0.25～0.5 ng/ml时，可能存在需要治疗的细菌感染，建议使用抗生素；PCT浓度> 0.5 ng/ml时， 很可能存在需要治疗的细菌感染，强烈建议使用抗生素。
5、降钙素原（PCT）在新生儿感染性疾病中的应用：PCT是一种诊断全身细菌性疾病的重要标志物，与CRP、血培养相比，其优越性更明显，在新生儿感染尤其是重症感染有高敏感性、高特异性，可作为新生儿感性疾病的早期断指标，临床上对危重新生儿、怀疑重症感染如败血症的新生儿，应检测PCT，及时鉴别是否细菌感染，及时发现全身性重症感染，有利于重点监护，及时使用有效抗生素，提高患儿抢救成功率，同时动态监测PCT可有助于评估疗效及判断预后。虽然PCT不能判断细菌感染的种类，此方面逊于血培养及药敏试验，但后者需要时间长，易污染，不能达到早期、快速诊断新生儿感染性疾病及指导治疗的要求[9-11]。故PCT检测对新生儿感染早期诊断更有临床价值。
6、抗生素疗程确定的依据： 一个抗生素治疗方案持续1周左右，对某些疾病（如肺炎、尿路感染）或成功去除感染灶后（感染导管拔除）的患者，经3-5 天的抗生素治疗后应用PCT进行评估。如果PCT水平较初始值下降90%以上，建议停止抗生素治疗。
三、PCT有关的研究
PCT在感染的诊断和抗生素指导的研究较多，在临床方面受到越来越多的专家关注。例如Haeusler等[12]在治疗儿童癌症的报道中，PCT价值比CRP高。在检测以及诊断感染性心内膜炎中根据Meta分析说明PCT价值比CRP低，PCT的特异度是0.63，CRP的特异度是0.72。在干细胞移植后通常出现感染，Lyu等人[13]根据Meta分析观察到PCT的特异度是0.65，其灵敏度是0.71。在诊断骨关节感染过程中，根据Meta分析表明PCT灵敏度是0.66，其特异度是0.89，阳性似然比是6.47，其阴性似然比是0.36。在肾功能不全并且有细菌感染的诊断中，PCT灵敏度是0.72，但CRP是0.77；PCT特异度是0.87，CRP是0.83，表明PCT特异度比CRP高，在非细菌感染的排除方面优势更大。根据在曲线下面积以及灵敏度等进行研究说明PCT在流感继发感染的诊断中灵敏度较高。根据研究观察到PCT在儿童急性细菌感染的诊断中诊断较高，灵敏度是0.772，特异度是0.803。PCT在危重病人中成为脓毒症标志物，根据研究表明，当阈值≥2ng/ml时，PCT灵敏度和（85%）以及特异度（94%）均适度。对脓毒症患者其PCT略微上升，可证明任何高含量PCT患者具有脓毒症，所以需要配合临床诊断确诊，高含量以及PCT明显上升能够说明败血症以及感染，所以连续监测意义重大。Schuetz等人[14]指出可进行重症患者的抗生素使用指导标准，认为当PCT>0.5ng/ml时使用抗生素以及当PCT<0.25ng/ml时避免抗生素使用，根据需要，观察患者自身表现来对抗生素使用进行决策，当停止抗生素时，要在6～24 h后对患者自身状态进行评价并检测血清PCT含量，但对危及生命疾病不适用。根据Meta分析支持PCT在抗生素使用的指导标准，能够降低抗生素的使用。Nobre等人[7]的观点相似，连续对PCT进行测量可降低抗生素治疗时间。
四、小结
合理使用抗生素，可有效地降低细菌的耐药性，减轻患者负担和不良反应。PCT作为一种新的感染性炎性标志物目前已被广泛认可[15]。PCT对于细菌引起的感染有较高的灵敏度和特异性，能帮助临床医生早期诊断患者是否存在或合并有细菌引起的感染，鉴别诊断感染是由细菌所致还是病毒导致，或其他原因引起的炎症反应有利于患者早期正确的治疗[16-18]。还可以根据PCT水平及改变情况指导抗生素的使用，减少不必要的抗生素使用，降低患者费用，减少过度使用抗生素所致的细菌耐药性增加[19-20]。还可以根据PCT水平及改变情况评估感染的严重程度和预测患者的预后。但也不能仅仅依靠PCT测定，而应该综合临床病史、体征、其他实验室检测指标和影像学检查来判断患者的临床情况。PCT是一个非常有应用价值的诊断感染状态的微生物学指标，同时也可能是细菌感染的新的治疗途径。
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