【摘要】 目的：探讨成人全血细胞减少性疾病的病因及临床特点，外周血、骨髓涂片及骨髓活检的意义。方法：对初诊150例全血细胞减少患者予血细胞形态、骨髓、铁蛋白、叶酸、维生素B12测定等进行分析。结果：150例患者中血液系统疾病占73.3%，巨幼细胞性贫血占16.6%，骨髓增生异常综合征占15.3%，急性白血病占14.6%，再生障碍性贫血占12.6%，多发性骨髓瘤占2.7%，淋巴瘤占4.0%，阵发性睡眠性血红蛋白尿占1.3%，EVENS综合征占0.6%，缺铁性贫血占5.3%。非血液系统疾病占26.7%，其中风湿系统疾病12.0%，脾功能亢进6.6%，感染3.3%，内分泌疾病2.0%，药物性占1.3%，肿瘤骨髓转移占1.3%。血细胞形态可对近一半血液系统疾病初步诊断，骨髓检查进一步明确。结论：全血细胞减少病因复杂，多为血液系统疾病，血涂片结合骨髓检查对诊断全血细胞减少有重要意义。
【关键词】 全血细胞减少； 外周血涂片； 骨髓检查
中图分类号 R446 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2014）24-0107-03
Clinical Analysis of 150 Adult Patients with Pancytopenia/ZHAI Li-jia，MIN Feng-ling，ZHOU Wei，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2014，12（24）：107-109
【Abstract】 Objective：To probe the causes of pancytopenia in adults and their clinical characteristics， and the significance of peripheral blood， bone marrow smear and bone marrow biopsy as well.Method： In the article， 150 first-time patients with pancytopenia were analyzed for the determination of blood cell forms， bone marrow， ferritin， folic acid and vitamin B12.Result： Of the 150 relapsed cases， hematological systemic diseases account for 73.3%， including 16.6% with megaloblastic anemia， 14.6% with acute leukemia， 15.3% with myelodysplastic syndrome（MDS）， 12.6% with aplastic anemia， 2.7% with multiple myeloma， 4.0% with lymphoma， 1.3% with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（PHN）， 0.6% with EVENS syndrome， 5.3% with iron deficiency anemia， while non-blood systemic diseases account for 26.7%， including hypersplenism（6.6%）， infection（3.3%）， rheumatic disease（12.0%）， endocrine disease（2.0%）， drug-induced disease（1.3%） and tumors with bone marrow metastasis（1.3%）. Nearly half of the hematological systemic diseases can be diagnosed preliminarily through blood cell forms and bone marrow be further defined.Conclusion： There are many complicated causes to induce pancytopenia， most of which are from hematological systemic diseases. Blood smear with bone marrow examination has important significance for the diagnosis of pancytopenia.
【Key words】 Pancytopenia； Peripheral blood smear； Bone marrow examination
First-author’s address： First People’s Hospital of Yangzhou City，Yangzhou 225009，China
全血细胞减少是指外周血中白细胞、红细胞、血小板均有不同程度的减少，它是疾病的表现，其病因复杂，骨髓及外周血的检查可对大部分患者做出明确诊断，但不是全部。需从详细的临床检查，药物使用，患者生活的周边环境等各方面协助诊断。充分了解各种引起全血细胞减少的原因，血液系统疾病占大部分，包括骨髓衰竭，造血原料缺乏，血液系统肿瘤性疾病，溶血性疾病等。但同时应了解到还有血液系统以外的疾病引起的全血细胞减少，应强调骨髓等检查的重要性，但不能局限于此。现对2013年1-12月笔者所在医院150例全血细胞减少患者病因进行分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
150例均为本院初治的全血细胞减少患者，男71例，女79例，年龄17～89岁。符合全血细胞减少的诊断标准：多次血常规至少2次或2次以上WBC<4×109/L，PLT<100×109/L，男性Hb<120 g/L，女性（非妊娠）Hb<110 g/L。血液系统疾病的诊断参照《血液病诊断及疗效标准》。
1.2 方法
应用西施美康XS-800i血细胞分析仪及配套试剂测定血常规，部分患者均进行骨髓穿刺及活检、染色体检查，淋巴细胞亚群、流式细胞免疫分型、白血病常见融合基因检测，自身抗体全套、血清叶酸、维生素B12水平，肝炎病毒全套，肝、脾超声等全面检查。结合病史、体格检查、实验室检查明确诊断。
2 结果
2.1 血液系统疾病
150例中血液系统疾病110例，占73.3%。以巨幼细胞贫血最多见，占16.6%，均给予叶酸、维生素B12的测定，其中单纯叶酸缺乏占10.0%，维生素B12缺乏占38.0%，二者同时缺乏占52.0%。骨髓涂片呈增生象，巨幼红细胞占30%～50%，核染色质疏松，巨型变有时也见于粒系和巨核系。骨髓活检增生明显活跃，幼稚红系比粒系多，幼稚细胞体积大，胞核大，核染色苍白，染色质颗粒细，稀疏。“断代”现象存在，巨核细胞基本正常。急性白血病占14.6%，急性髓细胞白血病占91%，M1 4例，M2 12例，其中t（8；21）5例，M3 2例，均为t（15；17），M4EO 1例，t（16；16），M5 3例。MDS占15.3%，RAEB1 9例，RAEB2 5例，RA 5例，RARS 1例，RN 1例，RT 1例，MDS-U 1例。外周血中大红细胞增多，红细胞大小不等，可见到巨大、异型、点彩红细胞，中性粒细胞胞质减少或缺如、持续嗜碱性，Pelger-huet样核，巨大血小板。骨髓象分析绝大多数增生活跃，部分原始细胞增多。见病态造血，红系发育异常主要表现为核的异常，表现为幼红细胞多核、核型不规则、核分叶、核出芽、核破裂，核间桥，巨幼样变、多核。骨髓中出现异型原粒细胞，幼稚粒细胞胞核与胞质发育不平行、嗜天青颗粒粗大，中性颗粒减少或缺如、核分叶过多或过少、胞体小，环形核、双核和三核粒细胞。胞核扭曲。巨核系主要表现为小巨核细胞。骨髓活检见ALIP现象，多见于RAEB患者中，见单圆核巨核细胞。网状纤维染色阳性。再生障碍性贫血贫血19例，占12.6%，其中慢性再障12例，急性再障7例，外周血全血细胞减少，网织红下降，骨髓增生减低，巨核减少或缺如，有2例增生活跃，但巨核缺如。骨髓活检慢性再障增生低下，脂肪细胞增生显著，巨核细胞缺乏，急性再障增生极度减低，间质水肿，造血细胞缺乏，无巨核细胞，血窦扩张，脂肪细胞不增生。多发性骨髓瘤4例，淋巴瘤6例，阵发性睡眠性血红蛋白尿2例。EVENS综合征占1例，缺铁性贫血占8例。
2.2 非血液系统疾病
40例，占26.7%，以风湿系统疾病最多见，18例，占12.0%，脾功能亢进10例，占6.6%，内分泌疾病3例，占2.0%，药物性占2例，占1.3%。肿瘤骨髓转移占2例，占1.3%。骨髓象大部分正常，感染引起粒细胞有空泡、中毒颗粒、核固缩等变化，2例肿瘤转移均为低分化腺癌，骨髓见癌细胞胞质丰富，嗜碱性，偏一侧，有空泡，胞核异型，核仁不明显。癌细胞呈条索状、串珠状排列。
3 讨论
全血细胞减少是许多异质性疾病的表现，病因复杂，与地理区域、年龄、营养状况、流行感染性疾病、免疫紊乱、骨髓病变、遗传差异等因素均有关。本组150例病例中，造血系统疾病占73.3%，其中巨幼细胞性贫血最多见，占16.6%，与少数学者报道相符，但与大部分报道急性白血病最多见报道不相符，究其原因可能与本院新农合患者居多相关，与农村患者饮食习惯，及卫生保健知识相对落后有关。在非血液系统疾病中，以风湿系统疾病最常见，占12.0%，脾功能亢进亦较常见，占6.6%，大多数与乙肝有关。感染也是引起全血细胞减少的原因，有败血症、呼吸道感染、中枢神经系统感染等。值得注意的是，近年来我国结核感染有所增多，本组中就有一例肺结核患者，明确诊断后转至传染病院。曾有印度和欧洲各大型综合性医院做过关于全血细胞减少的病因调查，印度以脾功能亢进居首位，占29.2%，慢性肝病亦是其最主要原因，同时疟疾、黑热病等传染病的流行亦是其重要原因。而欧洲患者主要为血液系统肿瘤性疾病占首位。
本次调查中巨幼细胞贫血以老年人多见，入院时超过一半患者表现为重度贫血，并伴有髓内溶血，单独叶酸缺乏者少见，一般为单独维生素B12缺乏或叶酸、维生素B12同时缺乏，大部分为老年患者，男性偏多。叶酸和维生素B12参与体内一些重要的酶的合成，这些酶参与能量代谢、DNA的合成、血细胞的生成等。患者缺乏维生素B12可引起血液和神经系统异常。叶酸缺乏的原因有：（1）营养不良所致摄入减少，叶酸缺乏的主要原因，主要为饮食摄入不足，此外还有静脉营养、血液透析、酗酒等，体内叶酸储备量小，营养不良可迅速引起叶酸缺乏。（2）吸收不良，非热带、热带口炎性腹泻、肠炎、小肠手术后。（3）叶酸需求增多，如妊娠。（4）细胞更新加速，慢性溶血性贫血、慢性剥脱性皮炎、给予甲氨蝶呤治疗者。维生素B12缺乏的原因有：（1）吸收不良。内因子生成障碍致恶性贫血、胃切除、肠道疾病、Zollinger-Ellison综合症。胰腺疾病等。（2）饮食摄入不足。主要发生于素食者，一般素食后10～20年才会发生巨幼细胞贫血。（3）自身免疫性疾病。（4）遗传。有1例男性患者，31岁，幼时起病，测维生素B12水平明显下降，胃镜检查未见萎缩性胃炎，考虑有内因子缺乏，为一种常染色体隐性遗传性巨幼细胞贫血[1]。限于本院检查水平，未能做进一步检测，较为遗憾。全血细胞减少的病因复杂，骨髓检查是明确其病因的基本检查，但骨髓检查虽可以提示一些疾病的状态，但有时并不能单凭骨髓做出诊断，了解全血细胞减少的原因，可以帮助更透彻的理解骨髓检查的客观情况，同时选择其他相关检查。再生障碍性贫血在成人和儿童均可发病，大多数为特发性，与杀伤性T细胞抑制造血干细胞增殖分化有关，也有其他原因可引起再障，如药物、化学毒物，辐射、病毒、厌食、甚至怀孕。急性传染性病毒性肝炎引起再生障碍性贫血贫血的原因之一，通常病情凶险，病死率有的报道达80%[2]。有1例为戊型肝炎感染后出现重型再障，因经济原因，未给予ATG、ALG，给予环孢素以及支持对症治疗后患者病情平稳，脱离输血。肝炎后再障一般年轻人多见，临床上不少见，据统计，在西方国家发生率2%～5%，而在亚洲4%～10%[3]。外周血全血细胞减少，淋巴细胞相对增高，无细胞形态异常，骨髓象提示血细胞减少，而T淋巴细胞可以相对性增高。这与低增生性MDS相鉴别是个挑战，MDS骨髓涂片见增生不良病态细胞，结合免疫分型，细胞遗传学检查可协助鉴别。遗传学异常、幼稚细胞CD34表达增高更多见于MDS中，MDS常见的遗传学异常有-7、-5、i（17q）或t（17p）、-13、del（11q）、del（12p）、del（9q）、idic（X）（q13）、t（11；16）（q23；p13.3）、t（3；21）（q26.2；q22.1）、t（1；3）（p36.3；q21.2）[4]。临床中一些开始典型AA表现的患者随着时间的推移而诊断为MDS，本研究中有1例女性患者，14岁，开始诊断为AA，予环孢素、安雄治疗有效，但起效时间很长，约1年半才开始起效，起效后患者又曾中途停药，再治疗后仍有效，但5年后转变为MDS-RAEB，染色体-7，很快又转为急性髄系白血病。这例患者是开始即为低增生性MDS，还是病情发生了转变，在今后还需更多病例总结。另外再生障碍性贫血部分患者检查中发现有PNH克隆，文献报道约2/3再障患者会出现PNH小克隆。脾功能亢进引起全血细胞减少的原因一般认为是溶血、血细胞在脾脏滞留、不成熟血细胞破坏。目前研究发现，90%的血小板，30%红细胞，65%粒细胞可滞留在增大的脾脏中。成人白血病中80%为急性粒细胞白血病白细胞可减少、正常或增多，白细胞减少的患者外周血涂片甚至可能未发现白血病细胞，但骨髓中原始细胞20%[5]。全血细胞减少在成人急性白血病中并不少见，部分由MDS转化。非霍奇金淋巴瘤引起全血细胞减少少见，与严重骨髓侵犯、自身免疫、脾肿大相关，本研究淋巴瘤6例中有5例为非霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤较霍奇金淋巴瘤易骨髓侵犯，文献[6]报道非霍奇金淋巴瘤引起全血细胞减少发生率约0.9%～10%。多发性骨髓瘤初诊时大约10%患者会发生全血细胞减少，骨髓纤维化引起全血细胞减少的原因主要有无效造血、脾肿大后脾功能亢进[7-8]。外周血涂片见泪滴样红细胞，有核粒、红细胞，巨大血小板，粒细胞核左移，大约50%患者有JAK-2基因突变，伴有乳酸脱氢酶增高。转移性癌的可引起骨髓侵犯，随后可出现骨髓纤维化，但发生率一般小于10%，主要发生在肺、乳腺癌等。
参考文献
[1] Kaushansky L，Bentler K，Seligsohn P.威廉姆斯血液病学[M]. 第8版.北京：人民卫生出版社，2011：495-523.
[2] Farahmand F，Falahi G H，Shahraki T，et al. Hepatitis-associated aplastic anemia[J].Govaresh，2005，10（5）：54-58.
[3] Brown K E，Tisdale J，Barrett A J，et al. Hepatitis-associated aplastic anemia[J]. N Engl J Med，1997，336（15）：1059-1064.
[4] Brunning R D，Orazi A，Germing U，et al. Myelodysplastic syndromes/neoplasms：overview. In：Swerdlow S，Campo E，Harris NL，et al，eds. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M]. 4th ed. Lyon，France：IARC Press，2008.
[5] Yamamoto J F，Goodman M T. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics[J]. Cancer Causes Control，2008，19（5）：379-390.
[6] Arvind J，Manjiri N. An etiological reappraisal of pancytopenia -largest series reported to date from a single tertiary care teaching hospital[J].Jain and Naniwadekar BMC Hematology，2013，13（5）：10-19.
[7]刘文刚，罗明霞.全血细胞减少性疾病的染色体培养[J].中国医学创新，2013，10（4）：85-86.
[8] Kyle R A，Gertz M A，Witzig T E，et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]. Mayo Clin Proc，2003，78（8）：21-33.
（收稿日期：2014-04-23） （编辑：黄新珍）