“2017年国家科学技术奖励大会”2018年1月8日在北京举行，由中国工程院院士、传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟教授领衔，联合中国疾病预防控制中心、汕头大学等11家单位共同完成的“以防控人感染H7N9禽流感为代表的新发传染病防治体系重大创新和技术突破”项目获2017国家科学技术进步奖特等奖，这也是该奖项设立以来我国卫生计生系统和教育系统首次获此殊荣。
2018年1月20日，由《健康报》社主办的“2018年中国卫生与健康科技创新发展高峰论坛”上，李兰娟教授向记者介绍说，在传染病防治和新药创制两个国家重大科技专项的支持下，为有效应对新发传染病，传染病诊治国家重点实验室研究团队集中我国优势力量承担国家重大任务，创建国家平台，协同创新，联合攻关，在发现新病原、确认感染源等方面取得了六项重大创新和技术突破，成功防控了2013年人感染H7N9禽流感病毒疫情，这是中国整体医疗卫生水平提高的表现。
传染病始终威胁人类健康
李兰娟教授首先介绍说，人类的生存史就是与传染病斗争的历史，而传染病也始终是威胁人类健康的重大疾病。近百年来，全球就曾发生多次流感大流行，当前新发突发感染病依然严重威胁人类的生存，防治形势十分严峻。据世界卫生组织（WHO）报告，2012年全球前10位死亡原因，感染性疾病占3种（腹泻病、结核、艾滋病）；LANCET统计2015年全球前10位死亡原因，感染性疾病占4种（结核、艾滋病、下呼吸道感染、腹泻病），在全球每年5 700万死亡人口中，就有1 490万人死于感染病。
李兰娟教授说，传染病防控是健康中国的重要内容之一，也是国家重大任务和能力的体现。“十二·五”期间，国家将重大传染病防治作为16个重大科技专项之一给予支持，并将重大感染性疾病防治列入《国家中长期科学和技术发展纲要（2006-2020）》。传染病防控有许多关键的科学问题有待探索，经过多年的不懈努力，研究团队建立了代表“中国模式”和“中国技術”的新发传染病防控四大体系和两大平台。针对发现新病原，在生物学特征、变异变迁、跨种传播等主要研究领域建立了病原早期快速识别体系；针对确认传染源，在分子溯源、监测预警方面建立了预测预警技术体系；针对明确新发传染病发病机制问题，在免疫机制、病原毒性和器官损害等方面建立了感染和发病机制研究体系；针对传染病高病死率，在提高临床救治效率方面建立了病原治疗、重症救治和人工器官等危重症救治技术体系；建立了新型疫苗研发、疫苗评价技术平台；建立了诊断技术、诊断试剂快速研发平台。
李兰娟教授说，2002年11月～2003年7月，32个国家报道“SARS”病例，确诊8 437例，死亡812人。中国大陆确诊5 327例，348人死亡，教训惨痛。2013年，恰逢“SARS”之后10年，我国长三角地区突发不明原因的急性呼吸道传染病，患者病情凶险，进展迅速，70%进展为“ARDS（呼吸窘迫综合症）”，病死率高达50%，党中央、国务院对此高度重视，10年前的“SARS”悲剧是否还会重演，也引起了国内外的极大关注。
面对人感染H7N9禽流感病毒疫情，传染病诊治国家重点实验室紧急部署新发突发传染病防治研究，第一时间凝练出关键科学问题，围绕关键科学问题顶层设计，协同攻关，依靠已建立的四大体系和两大平台，联合众多国内传染病领域专家和多个国家重点实验室，获得了一系列重大理论创新和技术突破，成功控制了人感染H7N9禽流感大流行，为保障人民健康和经济发展做出了重大贡献。获奖成果是国家任务、国家平台、国家队伍协同创新所取得的，展示了我国传染病防治的能力和水平。
突破新病原识别难题
李兰娟教授介绍，获奖成果的第一个创新点是突破了新病原识别难题，创立了新发传染病病原早期快速识别体系。研究团队创建了全球最大的传染病监测网和数据库，建立了40 000条病毒系列数据库，一旦发现新病毒就能很快进行比对；创建了覆盖全国31个省市的全球最大传染病监测网，创建了以深度测序和高通量数据分析为核心的新病原快速识别技术体系，这一体系实现了对新发病原的实时监控，可在72 h内完成300余种病原分析，具备1周内确认新病原的能力，为早期发现新病原、监控病原变异提供了关键技术。2013年突发疫情后，5 d内确认了新型H7N9病原，向全球公布了全基因序列，速度之快超过了美国。美国CDC流感部主任Nancy J.Cox在NEJM杂志上点评称，中国快速发现H7N9新病原为全球共同应对该新发传染病赢得了时间，做出了重大贡献。
对于H7N9新病原的来源和演变，课题组也进行了深入的研究。首次发现H7N9病毒的演变及分子进化机制，为防控疫情提供科学依据。发现H7N9病毒是一种三源重配病毒，H7来源于长三角家鸭，N9来自韩国候鸟。通过候鸟到鸭再到鸡完成“两步重配”过程，形成一个新的病毒。WHO流感中心主任Richard Webby等在Faculty of 1000中评述称，新病原演变和进化规律的发现对全球新发传染病进化、演变和防控研究具有里程碑意义。
获奖成果的第二个创新点是，创立了以分子分型和溯源为特色的新发传染病预测预警技术体系和防控模式，可快速发现传染源，精准防控。创建的云平台通过实时监测和预警，揭示重大新发传染病流行规律。建立的传染病传播控制及评估模型，实现了传染病精准防控。李兰娟教授说，2013年H7N9禽流感疫情发生时传染源是什么成为一个最大的难题，如果不控制传染源，发病人数无疑将会越来越多。研究人员通过大规模的流行学调查，通过检测活禽粪便中的病毒，最终将传染源锁定在活禽市场上的禽类。
研究发现活禽市场禽与患者的病毒基因同源性高达99.4%，说明患者感染的病毒来源于活禽市场的禽。流行病学调查显示，82%的患者有明确的活禽市场暴露史；血清学研究显示，活禽市场职业暴露人群有较高的抗体阳性率，职业暴露人群为6.3%，普通人群为0%，证明活禽市场是人感染H7N9禽流感病毒的源头。这一研究为关闭活禽市场，控制H7N9大流行提供了科学依据。美国国立卫生研究院Viboud 和Simonsen 教授在 Lancet上发表评述认为，活禽市场是H7N9禽流感传染源头的发现，对控制人感染H7N9具有重大意义。大数据分析模型研究发现，关闭活禽市场显著降低了H7N9禽流感的传播风险，取得了显著的防控成效，降低97%的人感染风险，迅速控制疫情，有效防止了疫情向全国的蔓延。世界卫生组织驻华代表蓝睿明博士表示：“中国应对人感染H7N9禽流感疫情的行动非常专业有效。”
“四抗二平衡”显著降低病死率
李兰娟教授说，针对感染H7N9病毒后患者出现严重呼吸衰竭，病死率很高这一情况，研究团队进行顶层设计，科研与临床相结合，一方面积极抢救病人，一方面马上采集血液，进行细胞因子检测、病毒检测等，对H7N9病毒开展了多因素、多角度的发病机制研究。从分子水平明确了病毒传播的分子机制；基因水平明确了基因突变与致病力的关系；蛋白水平明确了病原的致病机理；结构水平明确了病原结构；免疫水平明确了疾病的免疫学特征；组织病理水平明确了组织病理特征，创立了发病机制研究新体系，该体系为快速明确新发传染病发病机制，为新发传染病防治提供科学依据，并在人感染H7N9禽流感防治中得到充分展示。
研究人员首次揭示了H7N9病毒从禽向人传播的关键分子机制，首次发现H7N9病毒的双受体结合特性，导致病毒既可以感染禽又可以感染人；首次发现病毒PB2蛋白的701位点突变导致病毒与哺乳动物呼吸道上皮细胞受体亲和力增加，是导致禽传人的关键分子基础；首次证实了H7N9病毒可在雪貂等哺乳动物间有效传播。马尔堡大学病毒学家Hans-Dieter Klenk教授认为，研究揭示了该病毒（变异）有造成流感大流行的潜力，对研究病毒进化有重要作用。临床发现重症患者第6至第7天时双肺都会出现严重水肿，通过对40多个细胞因子的检测发现患者细胞因子明显增加，首次揭示人感染H7N9禽流感病毒重症患者存在“细胞因子风暴”。通过对死亡病例肺组织病理组织研究，首次系统阐明了人感染H7N9禽流感重症化病理机制，首次揭示出病毒在人肺组织中复制力强，是引起免疫病理损伤、导致患者重症和死亡的关键原因，为救治提供了重要科学依据。国际科学界评价，该研究为全球人感染H7N9禽流感诊治提供了指南。
李兰娟教授介绍，面对人感染H7N9禽流感高病死率这一严峻的现实，课题组依据多年来在救治危重病人方面的经验积累提出了“四抗二平衡”的创新救治策略，“四抗”是指抗病毒，早期及时消除病原体；抗休克，维持全身脏器的有效灌注；抗低氧血症和MODS，维持生命体征；抗感染，控制继发感染。“二平衡”一是指维持水电解質平衡，维持出入量平衡，维持内环境稳定。第二个平衡是维持微生态平衡，减少继发感染。“四抗二平衡”的救治策略在人感染H7N9禽流感救治中得到充分展示，突破了人感染H7N9禽流感高病死率难题，显著降低了病死率，也是获奖成果的第四个创新点。“四抗二平衡”技术纳入《国家人感染H7N9禽流感防治指南》和世界卫生组织临床救治指南。在国家卫生计生委的大力支持下，研究团队首次系统揭示人感染H7N9禽流感病毒临床特征，为全球认识人感染H7N9禽流感的发病规律，建立规范的诊疗体系提供了重要的支持。研究发现71.2%的患者发病1周内出现呼吸窘迫综合征、肺组织实变等并发症，发现延迟抗病毒治疗及伴有基础疾病是重症和死亡的危险因素，为临床救治提供了关键依据。
李兰娟教授强调，抗病毒治疗，尤其是早期抗病毒治疗是人感染H7N9禽流感治疗的关键。早期抗病毒治疗有利于去除“细胞因子风暴”始动因素，首选神经氨酸酶抑制剂，必要时可联合中医药治疗。经过对全国152例病例数据分析，48 h内抗病毒治疗H7N9患者死亡率仅为14.3%，3～5 d内抗病毒治疗患者死亡率为24.3%，而5 d以上抗病毒治疗患者死亡率则高达40.4%。抗休克治疗的目的是通过维持全身脏器的有效灌注，避免发生进一步的多脏器损害。及时有效清除细胞因子是抗低氧血症、预防多器官功能障碍综合征（MODS）发生的关键。抗继发感染的治疗原则是慎用抗生素，精准治疗。国际上一直缺乏“细胞因子风暴”治疗的有效手段，研究团队创造性地将李氏人工肝用于重症人感染H7N9禽流感救治，发现能有效消除“细胞因子风暴”，挽救重症患者生命。3 h细胞因子较0 h显著下降，24 h细胞因子轻度反弹，后续总体呈下降趋势。人工肝显著降低病死率，创建了这一呼吸衰竭救治新技术，人工肝治疗适应证首次发表于新英格兰医学杂志。
“中国经验”填补疫苗研发空白
李兰娟教授介绍，研究人员成功创建了新流感疫苗快速研发技术体系和平台，利用反向遗传技术成功研制了我国首个人感染H7N9禽流感病毒流感疫苗种子株，打破了我国流感疫苗株必须依赖国外提供的历史，填补了我国流感疫苗株自主研发空白。疫苗种子株安全性和质量评价达国际水平，获临床试验批件2项并产业化，为今后新流感疫苗研发提供了关键技术。创建了我国新发传染病诊断试剂高效快速研发平台。H7N9病原发现后两天内成功研发检测试剂，获发明专利和医疗器械注册证。检测试剂3 d推广至我国31个省市，5 d推广至周边各国，7 d由世卫组织向全球推广，标志着我国该领域技术已达国际水平，为早期诊断和控制疫情做出了巨大贡献。
李兰娟教授说，获奖项目中的重大科研成果在Science、Nature、NEJM、Lancet等国际顶尖杂志发表SCI论文248篇，总影响因子1857.917，累计他引9690次，影响因子大于30分论文19篇，5篇入选中国百篇最具影响国际学术论文，获专利17项，编写专著25部，发布指南38个。项目组多名成员担任世界卫生组织传染病防控战略咨询专家，研究成果作为国际技术指南，受世界卫生组织委托，多次举办国际培训班向全球推广，这也是中国科学家在新发传染病防控史上第一次利用自主创建的“中国模式”技术体系，成功防控在本土发生的重大新发传染病疫情，不仅避免了类似SARS的悲剧重演，而且新发传染病防控四大体系和两大平台还在控制MERS、寨卡等传染病的输入和援助非洲抗击埃博拉疫情中取得卓越成效，为全世界提供了中国经验，展现了中国力量，获得了党和政府的充分肯定和高度赞誉。WHO在其联合考察报告中评述，中国对禽流感疫情的风险评估和循证应对，可作为今后类似事件应急响应的国际典范。“以防控人感染H7N9禽流感为代表的新发传染病防治体系重大创新和技术突破”获奖项目取得了巨大的社会效益和经济效益。以远程培训、现场指导学习等方式，培训2000多名四大体系两大平台技术骨干；成功控制人感染H7N9禽流感疫情，降低了发病率和死亡率，减少经济损失数千亿元；促进了疫苗和诊断试剂产业化发展。
李兰娟教授最后说，新发传染病始终是全球安全的重大威胁和人类面临的严峻挑战，中国需要不断完善新发传染病防治体系建设，继续领跑世界，不断提升国家生物安全和新发传染病防控能力，为控制传染病，建设健康中国，为保障国家安全和全球人民健康安全做出更大的贡献。
专家简介
李兰娟，女，中国工程院院士、教授、主任医师、博士生导师。现任传染病诊治国家重点实验室主任、国家传染病学重点学科、211建设学科学术带头人等职。从事传染病临床、科研和教学工作30余年，是我国著名的传染病学家。承担了国家“863”“973”“十·五”攻关、国家科学基金重点项目等课题多项，发表论文300余篇，其中SCI收录50余篇。以第一完成人获国家科技进步奖、浙江省科技进步奖、教育部高校推广应用奖等多项。