方案的5个要点着手即准确的给药剂量、合适的给药途径、规范的给药次数、足够适当的疗程，以及必要时的联合用药，阐述社区临床医师与药师如何理解与应用抗菌药物。
关键词 抗菌药物 剂量 给药途径 给药次数 疗程 联合用药
中图分类号：R453.2 文献标识码：C文章编号：1006-1533（2012）12-0009-03
Emphasizing the scientific antimicrobial regimen
Zhang Yongxin
(Infectious Disease Department of Huashan Hospital Affiliated to Fudan Univeristy, Research Institute of Antibiotics, Shanghai, 200040)
ABSTRACT The paper elaborates how the community clinicians and pharmacists can make a scientific antimicrobial regimen from five main points of the accurate dosage, appropriate route administration, standardized times of administration, sufficient appropriate course of treatment, and necessarily combination medication.
KEY WORDS antimicrobial agents; dosage; route of administration; times of administration; course of treatment; combination medication
有了针对致病菌良好的抗菌方案，不等于在临床上就可取得满意的疗效，为确保抗菌治疗的有效性与安全性，还必须注重科学的给药方案，其中包括准确的给药剂量、合适的给药途径、规范的给药次数、足够适当的疗程，以及必要时的联合用药[1]。
1 准确的给药剂量
给药剂量必须强调科学性、个体化，不可粗线条估算，通常按药品说明书介绍决定。有的需按实际体重计算，有的需依据权威的表格、公式计算决定，不清楚时应查询资料，或请教临床专家或临床药学部门。临床医生应养成郑重认真地决定用药剂量的习惯，熟悉常用抗菌药物的剂量，目的是为病人着想。迂到不同资料介绍的剂量有明显不同时，应偏重依据具法律价值的权威资料如药品说明书等。
通常重症感染和药物不易达到的部位的感染，其剂量宜大，采用治疗剂量上限；轻症感染的剂量如治疗单纯性下尿路感染可用较小剂量，即治疗剂量下限。老人、小儿、肝、肾功能不全者等的药物剂量必须严格调整，有条件的还需作血药浓度监测，实行个体化给药。某些新品种在药品说明书中缺乏新生儿、孕妇等特殊人群的剂量介绍，此时务必慎重，仔细核查是否己有批准使用的规定，决不擅自决定剂量或轻率参照类同品种的剂量用药，宁可改用其他剂量有据可查的品种[2]。
2 合适的给药途径
轻症感染可口服，能口服的不必注射给药，因为口服给药最安全、最方便。但应选择口服生物利用度高的品种，如阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗、头孢丙烯、克林霉素、多西环素、氯霉素、利福平、甲硝唑、左氧氟沙星、氧氟沙星、SMZ-TMP、SD、异烟肼、氟胞嘧啶等。而像头孢呋新酯、氨基糖苷类、红霉素碱、吡哌酸、诺氟沙星、磷霉素钙、伊曲康唑胶囊等口服生物利用度低，血药浓度低，主要用于敏感菌肠道感染、尿路感染，而治疗呼吸道和皮肤软组织感染的疗效受限。较重的感染可注射给药,重症感染及全身性感染先予静脉给药，病情好转后减量或及时改为注射或口服给药即序贯治疗、转换治疗。有的品种受剂型限制，可改用其他合适品种，如静滴头孢呋新后病情明显好转可适当减量，或改用头孢克罗等口服第二代头孢维持。应纠正“凡抗菌药都静滴”的错误观点，静脉给药虽然起效快，但一旦污染或过敏出现严重不良反应则风险很大，故通常避免静脉推注抗菌药，而采用静滴给药。原则上任何抗菌药均应从单独的静脉皮条进药，不允许与其他抗菌药或其他药物混合给药，以免肉眼不能发现、至今尚未了解的药物间的理化反应或相互作用产生严重的反应。
对于儿童，轻症感染可口服；而较重感染应静脉给药，避免肌肉注射给药。其原因是儿童的肌肉等组织娇嫩，而抗菌药物有的偏酸(如青霉素类、头孢菌素类等β－内酰胺类)、有的偏碱(如氨基糖苷类、喹诺酮类等)会对局部产生化学刺激，若反复注射会引起疤痕形成，从而影响外观与肢体活动。
为了减缓细菌耐药和避免致敏,应严格限制局部用药及其品种。常用的供局部外涂、湿敷的外用抗菌药主要包括新霉素、呋喃西林、金霉素、氯霉素、克霉唑、咪康唑、莫匹罗星等，用于眼耳鼻滴药的可增加卡那霉素、庆大霉素、林可霉素、环丙沙星、左氧氟沙星等少数品种。主要供全身用药的、或易局部致敏的品种如β－内酰胺类、庆大霉素、阿米卡星等的不应擅自局部使用。除鞘内给药、厚壁脓腔内给药、胸膜明显增厚粘连的胸膜腔积液中给药外，凡在全身给药后在感染局部可达有效血药浓度时均不应局部给药。
3 规范的给药次数
青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类、红霉素、克林霉素、SMZ-TMP等属于“时间依赖性”抗菌药，其杀菌效能主要取决于血药浓度的时间（T>MIC），故应一日剂量分次给药，严重感染时可持续静脉滴注，使血药浓度持续保持超过致病菌最低抑菌浓度MIC的水平以确保疗效。有报道称，当T>MIC相当于给药间期的40～50％时，其临床有效率超过85％；当T>MIC长达给药间期的60～70％时，其细菌根治率高。例外有β-内酰胺类抗生素头孢曲松每日剂量不必分次给药，原因是其消除半衰期长达8 h，故通常每日一次给药即可。某些头孢菌素、红霉素的口服缓释制剂的T>MIC延长，又减少了给药次数，增加了给药的依从性，在临床中值得扩大验证。
氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等属于“浓度依赖性”抗菌药，其杀菌效能主要取决于血药浓度，故可一日剂量单次给药，其疗效提高，而不良反应并未增多，除非严重感染时才分2次给药。
4 足够适当的疗程
投用大多数抗菌药通常24～48 h方可从患者的体温、感染相关的症状、体征和血象等变化观察抗菌药是否开始奏效,感染是否被控制。对于中、重度感染,大多数抗菌药通常在用药后48～72 h才可判断有效与否；而万古霉素类、多粘菌素类、抗深部真菌药可能在用药4、5天才看得出明显疗效；至于抗结核药约用药2周刚显效。因此大多数抗菌方案执行后若疗效不显示，常在48～72 h后才可考虑更换抗菌方案，在这之前不得轻率判断未奏效和换药。
用药疗程主要决取于感染的种类(表1)、致病菌种类、严重程度及其患者抗菌方案的合理性及其实际疗效、患者的体质与免疫基础等。疗程过短，致病原未能彻底清除，感染难以根治。疗程过长则浪费药品，增加药物毒副作用和不良反应发生，还助长细菌耐药性产生，故国外有不少专家主张尽量缩短疗程。通常较重的感染在抗菌治疗后待症状、体征、体温恢复正常或接近正常，还需继续用药3～4 d，各种感染用药具体疗程不一，严重感染、深部真菌感染、结核病的疗程更长。如细菌性脑膜炎，不同的致病菌所致的脑膜炎其疗程差异明显。流行性脑膜炎（脑膜炎球菌感染）通常的疗程5～7 d；而革兰阴性菌脑膜炎疗程则需>4 w；真菌性脑膜炎疗程3月（常需同时鞘内注射两性霉素B）；结核性脑膜炎疗程需1.5～2年。临床上除了参照常规掌握疗程外，确需根据实际情况判定。当然，判断疗程主要以有效抗菌方案起止计。
联合用药时，一般在取得确定疗效后，先考虑减量或停用毒副作用明显的品种，主要起效的品种尽量保留，并维持全疗程。
5 必要时联合用药
联合用药是临床上治疗严重感染、难治感染、混合感染等的重要措施，然而随意运用不仅浪费卫生资源，而且增加了不良反应，促使细菌耐药性的产生。应纠正“为了保险起见，一律联合用药治疗感染”的习惯，盲目联合用药若奏效，难定何药起效，不知停用任一药；若出现不良反应，难定何药所致，干扰了下一步治疗方案，故应坚守“单药能治的不用两药，二联能控制的不用三联”的原则。为此，应严格掌握联合用药的适应证，卫生部颁布的“抗菌药物临床应用指导原则”早己明确规定：1）病原菌不明的严重感染，包括免疫缺陷者严重感染；2）单一抗菌药不能控制的混合感染，如需氧菌或厌氧菌混合感染；3）单一抗菌药不能控制的重症感染，如败血症、感染性心内膜炎；4）病原菌易产生耐药的长程治疗如结核病、深部真菌感染；5）借助其协同作用的联合用药以提高疗效或减少剂量降低毒副反应。值得强调的是，多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，联合用药仅在上述有适应证时才采用，且大多都以二联足以控制感染。三联、四联除结核病或其它特殊情况外，一般不轻易应用。
联合用药的目的是为了提高抗菌疗效。根据作用机理，繁殖期杀菌剂如β-内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等与静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等联合常可获协同作用，是最好的联合用药方案。原因为前一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于后一类药物易于进入胞内作用于靶位；繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂联合能同时作用于处于不同生长时期的致病菌。而繁殖期杀菌剂与快速抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类、林可霉素类联合在体外确有发生拮抗的可能，因后者迅速抑制细菌生长使之处于静止状态，从而减弱前者的杀菌作用。然而，临床上有时会考虑合用繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂，如诊断肺炎其致病菌可能为常见革兰阳性或阴性菌，又一时无法排除支原体或衣原体等病原可能时，可间隔使用广谱青霉素、头孢菌素等繁殖期杀菌剂和大环内酯类等快速抑菌剂药，使二组药物的峰浓度先后出现，且先投用繁殖期杀菌剂，以至将临床上出现拮抗的可能降得更低。快速抑菌剂与慢效抑菌剂（磺胺、环丝氨酸等）合用常获相加，静止期杀菌剂与快速抑菌剂合用常呈相加或协同作用，需要时也可采用。
在基层临床上如迂到以下较重感染，而一时难以转上级医院时，可联合用药以获良效，主要有：1）金葡菌中、重感染如肺炎、急性骨髓炎、化脓性关节炎、菌血症等，常选用头孢唑啉或苯唑西林、氯唑西林加磷霉素或利福平；2）肠球菌较重感染如肾盂肾炎、菌血症等可选氨苄西林、青霉素加链霉素或庆大霉素；3）革兰阴性杆菌感染如肺炎、菌血症等选用哌拉西林或第二、三代头孢菌素加氨基糖苷类，或选用β-内酰胺类与酶抑制剂联合。4）结核病选用异烟肼、链霉素与利福平联合，或异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合。
参考文献
[1] 吴永佩. 抗菌药物临床应用指导原则[M]//卫生部, 国家中医药管理局, 总后卫生部. 促进合理用药相关文件释义. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 202-301.
[2] 桑福德. 桑福德抗微生物治疗指南[M]. 39版. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2009: 83-96, 178.
(收稿日期：2012-04-18)