【摘要】 目的 观察FOLFOX 4方案治疗晚期胆囊癌的疗效和安全性。方法 19例晚期胆囊癌，给予FOLFOX 4方案静脉化疗，即奥沙利铂，85mg/m2，iv gt，t d1；亚叶酸钙（CF），200mg/m2，iv gt，t d1，d2；继以5-氟尿嘧啶（5-Fu），400mg/m2，iv Bolus，d1，d2； 5-Fu，600mg/m2，civ，d1，d2。每2周重复；2周期后按照RECIST标准进行疗效及毒副反应评价。结果 19例均可评价疗效，无CR，PR 21.1%（4/19），总有效率21.1%。中位TTP 3.7个月，中位生存期9.7个月，全组临床受益率68.4%（13/19）。主要不良反应为血液学毒性和消化道症状，全组无毒性相关死亡病例。结论 FOLFOX 4方案治疗晚期胆囊癌疗效较好，毒副反应小，患者耐受性好，值得临床进一步研究。
【关键词】 化疗；FOLFOX 4；胆囊癌/晚期
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.065文章编号：1004-7484（2012）-08-2464-02
原发性胆囊癌（primary carcinoma of gallbladder，PCG）是常见的胆道恶性肿瘤之一，居我国消化道肿瘤第六位[1]。近年来，其发病率逐年上升，胆囊癌的治疗以手术为主，而化疗是胆道恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。胆囊癌的化疗效果很差，目前尚无公认的能有效控制胆道恶性肿瘤的化疗方案，我科自2005年5月-2010年11月期间，应用FOLFOX 4方案（L-OHP+CF/5-Fu）探索性治疗晚期胆囊癌19例，现报告如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料 全组17例中，其中男性8例，女性11例；年龄45-73岁，中位年龄60.8岁；Karnofosky评分≥60分；全部病例均经病理组织学诊断为胆囊腺癌。按TNM方法分期：Ⅳ期10例，Ⅲ期7例。预计生存时间大于3个月。其中术后复发肝转移11例，术后腹腔多发转移2例，初诊即为原发性胆囊癌肝转移3例。术后腹腔多发转移1例，均有可供评价的肿瘤病灶，无化疗禁忌证。
1.2 治疗方法 患者自愿接受，签署知情同意书。给予FOLFOX 4方案静脉化疗，即奥沙利铂，85mg/m2，iv gt，t d1；亚叶酸钙（CF），200mg/m2，iv gt，t d1，d2；继以5-氟尿嘧啶（5-Fu），400mg/m2，iv Bolus，d1，d2；5-Fu，600mg/m2，civ，d1，d2。每2周重复；2个周期后进行全面评价。
1.3 评价标准
1.3.1 近期疗效 化疗前、后均进行血常规、肝肾功能、血清肿瘤标志物（AFP等）、心电图、胸部X片和螺旋CT等检查。客观疗效按照RECIST标准评价[2]分为，完全缓解（CR）：全部肿瘤病灶消失，并维持4周；部分缓解（PR）；肿瘤最长径缩小≥30%，并维持4周；稳定（SD）：非PR/PD；进展（PD）：肿瘤最长径增加≥20%。以CR+PR为有效。
1.3.2 远期疗效 （progression-free survival；PFS）指从化疗后到疾病进展或死亡或随访截止日期，疾病进展定义为：按新的实体瘤评价标准（RECIST标准）即病灶最大径线总和增加20%以上或出现新病灶。总生存时间（overall survival；OS）指从化疗后到死亡或随访截止日期。中位生存期（median survival time）。
1.4 临床受益反应（CBR）[3] 是近年来评价包括胃肠道肿瘤在内的难治性肿瘤的一个临床指标，包括患者的疼痛强度、镇痛药物消耗量、Karnofsky评分和体重变化。疗效分为有效、稳定和无效。止痛有效：疼痛评分降低50%以上或镇痛药物用量减少50%以上至少持续4周；Karnofsky评分有效：Karnofsky改善至少20分以上持续4周；体重改善有效：体重增加（非体液潴留）≥7%。CBR评估：疼痛评分或镇痛药用量、Karnofsky评分、体重增加3项指标中1项有效、其他2项稳定为有效，3项全部稳定者为稳定，其中任何1项无效即为无效。
1.5 不良反应 按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准分为Ⅰ-Ⅳ度。
2 结 果
2.1 近期疗效 本组总治疗周期为83个，每例患者化疗4-10个周期，本组病例均化疗4个周期以上，平均4.4个周期。19例中PR 21.1%（4/19），SD 42.1%（8/17），PD 36.8%（7/19），总有效率21.1%。
2.2 远期疗效 患者的肿瘤进展时间（TTP）为2.3-6.7个月，中位TTP 3.7个月。总生存时间（OS）为5-23个月，中位生存期9.7个月。
2.3 临床受益疗效 全组CBR为68.4%（13/19），其中8例（42.1%）表现为止痛药物用量减少或疼痛程度降低50%；9例（47.4%）治疗后体力状况指数增加>20分；体重增加5例（26.3%）。
2.4 毒性反应 19例患者均可评价毒性反应，常见的毒性反应为骨髓抑制、轻度周围神经毒性、消化道反应和腹泻。骨髓抑制表现为白细胞减少，但Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少，仅2例Ⅲ度，发生率为10.5%；骨髓抑制患者经过短暂休息，给予集落细胞刺激因子升白细胞治疗2-3日后，外周血象均可回升至正常，并且能够耐受继续治疗。全组病例均未出现喉痉挛等急性神经毒性，但周围神经毒性发生率较高，多为多为Ⅰ-Ⅱ度，需给予营养神经的药物（较大剂量的维生素B6和呋喃硫胺等）治疗。恶心、呕吐均不重，多为Ⅰ-Ⅱ度，仅有2例为Ⅲ度，给予对症处理后，均能耐受治疗。腹泻3例，给予对症处理后均能控制。
3 讨 论
原发性胆囊癌是恶性程度极高的胆道系统肿瘤。目前治疗胆囊癌得到公认的唯一有效方法就是手术切除，但胆囊癌早期常无特殊症状，进展迅速，误诊率高，手术切除率低，预后差。在胆囊癌疗效较差的情况下采用综合治疗，尤其是化疗是合理的，特别是对于晚期胆囊癌病人，虽难以达到治愈目的，但可改善病人症状，延长生存时间，提高生存质量[4]。胆囊癌的化疗效果不佳，迄今仍缺少系统的研究和行之有效的化疗方案。
国内外对胆囊癌治疗的常用化疗药物主要有氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）及亚硝脲类等。据日本胆道癌研究组1985年统计全国10年间的资料表明，胆囊癌的化疗以氟尿嘧啶为主，联合丝裂霉素和阿霉素者疗效较好，其有效率10.3%[5]，而晚期胆囊癌，化疗有效率低，5年生存率几乎为零[6]。Takada等进行的一项多中心随机研究中采用5-FU 200mg/m2，ADR 15mg/m2，MMC 15mg/m2方案，FAM化疗组（42例）胆囊癌控制达到50%。较为有效的新药吉西他滨在胆囊癌的治疗中取得较好的效果，总反应率可达36%以上，但各组病例数都较少[4]。羟基喜树碱（HCPT）也在胆囊癌的治疗中得到应用，梅静峰等报道HELF方案联合干扰素治疗晚期胆囊癌有效率27.2%[7]。李贞等HDLF方案，治疗晚期胆系肿瘤，有效率31.8%，中位生存期8.2个月，临床受益率达59.1%[8]。
因为胆囊自身为P一糖蛋白的富积器官，故胆囊癌对化学治疗均不敏感，易耐药[9]。草酸铂（OXA）是近年来新开发的抗癌新药，是继顺铂与卡铂之后的第3代铂类制剂，动物试验表明，L-OHP对多种肿瘤，包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用，与5-FU联合应用具有协同作用。临床应用显示，L-OHP以其抗瘤谱广，抗瘤活性强，具有不同的作用机制，对PDD和Cab无效或耐药的肿瘤也有一定疗效，并且回避了前二代药物所常有的一些毒副反应为特点。故我们选用FOLFOX 4方案治疗晚期胆囊癌，本组总有效率达21.1%，中位TTP 3.7个月，中位生存期9.7个月，全组临床受益率68.4%（13/19）。与其他报告相当，但本组病例副反应较少，易耐受，临床受益率较高，值得临床进一步研究。
参考文献
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