【摘 要】目的 探讨无汗型先天性外胚层发育不良的临床特点及预后。方法 回顾性病例总结及随访。分析2013年至2018年在广东省妇幼保健院住院治疗的6例无汗型先天性外胚层发育不良患儿的临床表现、皮肤活检、基因检查结果及随访结果。结果 主要临床表现为：反复发热、无汗、毛发稀少、缺牙、皮肤干燥、特征性面容（鼻梁塌陷、下颌短小、眶周黑色色素沉着等），早期多误诊为感染性疾病。6例皮肤活检结果示皮肤附件缺失，毛囊及皮脂腺缺如。4例进行了外胚层发育不良（EDA）基因检查：2例发现1个疑似致病突变;1例为EDA基因纯合子，1例检测范围内未检测到明确致病突变。随访发现：EDA纯合子患儿新生儿期死亡，余5例存活，发热症状得到改善，1例伴有癫痫，3例有语言发育落后。结论 无汗型先天性外胚层发育不良以发热、无汗、毛发少、缺牙、皮肤干燥等为主要临床表现，皮肤活检及基因检查可辅助诊断，临床上因诊疗思维受限易误诊为感染性疾病，但早期诊断及干预，大多预后良好。
【关键词】：外胚层发育不良;临床特点;随访
【中图分类号】R725 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2019）10-03--01
先天性外胚层发育不良综合征是一组因外胚层发育缺损所致的遗传性疾病，通常侵犯皮肤、汗腺、毛发、指趾甲和牙齿。该病发病率极低，约为1/100000[1]，常表现为反复发热，但由于临床医生认识不够，容易被误诊漏诊。为提高本病的认识，本文对2003年至今本院收治的无汗型先天性外胚层发育不良6例的病例特点及后期随访结果进行总结，供临床参考。
1 临床资料
1.1 一般资料：男5例，女1例，男性为主，就诊年龄：最小5天，最大1岁2月，4例为新生儿;就诊季节：夏季3例，春秋季2例，冬季1例;家族中有2例母親为基因携带者，仅表现为少汗、眉毛稀疏，余家族史无特殊。
1.2 临床主要表现（根据住院期间及随访结果）：（1）发热：表现为反复发热，中高热为主，应用退热剂无效，物理降温治疗有效（6/6例）;（2）无汗或少汗：6例中5例生后起至今未见出汗，1例现6岁，女性，唇周、鼻尖可少许出汗;（3）皮肤干燥、脱屑、皮疹（6/6例）;（4）四肢毳毛少，头发稀疏，眉毛稀少（5/6）;（5）牙齿萌出异常：6例随访中5例男性均有牙齿萌出异常，最终只有上颚2-4颗牙，状似獠牙。（6）特征性面容：鼻梁塌陷、下颌短小、眼眶周围黑色色素沉着、上唇突出（4/6例）;（7）指甲异常：指甲干燥（2/6例）;（8）身材矮小（4/6例）;（9）语言发育落后（3/6例）。
1.3 随访结果：随访时患儿年龄在1岁3月至6岁之间，出院后仍有间断发热，炎热季节发生，予置空调房、减衣物或冷水擦浴等物理降温后可热退，随年龄增大次数减少，基本无汗，伴有皮肤干燥、毛发少、眉毛稀疏、牙齿萌出异常，4例易患呼吸道感染，1例为蛋白过敏体质，反复严重湿疹;3例有语言发育落后，多为吐词不清，2例伴精神发育迟缓，1例伴癫痫，1例死亡。
1.4 特殊检查：6例均进行了皮肤病理活检，结果示皮肤附件缺失，毛囊及皮脂腺缺如（5/6例），汗腺少1例。4例进行了外胚层发育不良（EDA）基因检查：2例发现1个疑似致病突变（分别为c.396+2T>A半合子、c.55G>T杂合）;1例为EDA基因c.106G>T纯合，该患儿新生儿期因重症感染死亡，患母为该位点的杂合子，系X连锁隐形遗传;1例检测范围内未检测到明确致病突变，但皮肤活检阳性。
1.5 典型病例：
XX，男，1月11天，因“反复发热1月余”于2017-8-26就诊。患儿生后7 天出现反复发热，热峰为 41℃，中高热为主，无抽搐，偶有咳嗽，查胸片示“双肺纹理增粗”，予抗感染等治疗16天后，热峰下降，仍有反复低热，完善胸部CT示“右肺少许炎症”，查头颅核磁未见异常，脑脊液检查无异常，予以抗感染、免疫支持等治疗后，感染指标正常，但患儿仍有不规则发热，转入我院。出生史无特殊，其母孕期体健，平素少汗、眉毛稀疏，无特殊面容，姐姐及父亲健康。查体： 体温 38.9℃，身长55cm，体重4.2 kg。特殊面容（眶周黑色色素沉着、眶周皱纹、上唇厚、面容苍老），营养中等，皮肤干燥、脱屑，头发及眉毛稀少、枯黄，下牙槽低，凹凸不平，余查体无特殊。患儿入院后偶咳嗽，查感染指标稍高，胸片示支气管炎，免疫功能无异常，予抗感染等治疗后，考虑肺炎临床治愈，但患儿仍反复发热，物理降温有效，退热药无效，且住院期间绝无出汗。结合病史、查体，患儿排除感染性疾病所致发热，考虑先天性外胚层发育不良可能，予完善右下腹皮肤活检示：未见汗腺等皮肤附属器;EDA基因检查示：先证者EDA基因发现1个疑似致病突变，故明确诊断为：先天性无汗型外胚层发育不良。出院后随访，现患儿1岁5月大，仍有间断发热，有特殊面容，皮肤干燥，反复严重湿疹，蛋白过敏，无汗，毛发、眉毛少，上颚两颗尖牙，无抽搐病史，1岁2个月能独走，语言稍落后，仅能叫“妈、姐姐”。
2 讨论
先天性外胚层发育不良（ED）又称先天性外胚层缺陷，是一组主要累及汗腺、毛发及牙齿等外胚层起源的组织，并引起其发育缺陷为主要特征的遗传性疾病，间或波及中枢神经系统（癫痫[2]、智力低下等），有时可伴有其他异常[3]。该病发病率低，存在多种分子生物学致病机制，且具有遗传异质性，遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X 连锁显性和隐性遗传，甚至可导致多种出生缺陷，威胁子代健康[4]。临床上常分为出汗型和少汗/无汗型两类，这两大类毛发和牙齿的表现类似，如毛发稀疏，牙齿缺如等，但是其遗传模式和汗腺的表现往往不同[4-5]。出汗型为常染色体显性或隐性遗传，男女发病率相似，典型临床表现包括指趾甲发育不良、毛发稀疏、掌跖角化过度或牙齿发育异常等三联症，但汗腺功能正常。少汗/无汗型通常具有典型的三联症 ：毛发稀少，无汗/少汗，缺牙/牙齿形态异常，其他症状还包括皮肤光滑干燥，眶周色素沉着及皱纹，前额突出，鼻梁塌陷，易呼吸道感染等，此型约 95% 为 X 连锁隐性遗传，男性多见，且症状典型，女性多为基因携带者，临床无明显症状或轻微皮肤症状。本院6例患儿中5例男性患儿均为无汗型，症状典型，但并非都有特殊外貌、毛发异常等表现;1例女性患儿为少汗型，无特殊外貌，平素有少许出汗，牙齿萌出可。因此，该病症状比较典型，但并非每例患儿都具有全部的临床特征，不同个体有不同的表现度和不完全的外显率，且部分患者的无汗 / 少汗、皮脂分泌减少等症状可在个体生长发育过程中逐渐得到改善[6]。本病一般不会引起死亡，但大多数婴儿会发生无明显诱因的高热、惊厥，甚至引起患儿死亡，部分遗留智力障碍，可能与持续高热及惊厥有关[7]，本研究6例患儿均未出现高热惊厥，但3例伴有语言发育落后，1例伴有癫痫，考虑本组患儿多在新生儿期诊断，已进行健康宣教，并及时予以退热，未导致后遗症，语言发育落后、癫痫可能是该病的其他表现。1例纯合子突变最终死亡，考虑可能为纯合子症状严重可导致死亡，但纯合子致死并不多见。
目前本病诊断主要依据典型临床表现、皮肤组织活检示附件缺如及EDA基因检测发现致病突变，部分学者[8]也对该类患儿行下颌X线摄片部分可见牙胚缺失。本病因汗腺功能缺陷，临床多表现为反复发热，而此症状为大多数感染性疾病所共有，缺乏特异性，且发病率低，常合并呼吸道感染，临床医生认识不足，思维受限，易误诊漏诊[9]。因此，临床上对长期发热尤其是新生儿期即发病的婴儿，应细致查体，观察患儿有无特殊面容、皮肤干燥和毛发异常，且退热药是否有效，有无出汗，排除感染性、自身免疫性、暑热症等疾病后应考虑到先天发育性疾病所致的散热障碍，及时完善皮肤活检及基因检查，以早期诊断。此外，本病需与先天性无痛症[10]鉴别，后者也可合并无汗、反复发热，但往往对有创性医疗操作无哭闹、躲避反应，且皮肤活检汗腺形态无异常，但因痛觉丧失易致残。
本病系外胚层发育不良所致，目前无特殊治疗方法，主要是对症治疗，治疗的目的是帮助患儿适应环境，建立接近正常的生活。主要措施：（1）反复发热：避免高温环境，保证适宜室内温度，及时物理降温，预防高热惊厥，且已有体外散热装备有助于成年患者恢复正常生活，提高运动耐量[11]，可进一步开发研究;中成药调理也可改善无汗症患儿症状及其生存质量[12];（2）皮肤、黏膜干燥：加强皮肤保湿，减少刺激，多喝水，滴鼻剂滴鼻等;（3）缺牙：早期义齿修复能明显提高ED患者咀嚼功能及生命质量[13-14]，并帮助患儿积极面对牙齿发育缺陷的引起的病耻感，早期干预，促进患儿身心健康[15];（4）毛发稀少：可通过假发、种眉等改善。本病征如果处理及时，预防得当，可享有正常寿命。
因此，通过本文，希望临床医生能够提高对无汗型外胚层发育不良的认识，对新生儿期以发热起病的婴儿，需细致查体，如有典型症状，应考虑到该病可能，尽早行皮肤活检及EDA基因检测，避免误诊误治，影响患儿的远期预后。对已确诊患儿家属进行健康宣教，注意收集疾病家族谱，加强随诊，提高患病基因的检出率，进行选择性生育，达到优生优育的目的，同时可通过高科技技术研发改善患儿生活质量。
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