三阶段光动力疗法治疗男性尖锐湿疣的临床研究

zߙ��y� =����i�_�]����n6�^8��5�w�C�ӝ��v��u�V���"http://www.jszgctd.com/zl/cailiao/" target="_blank" class="keylink">材料 5-氨基酮戊酸（商品名艾拉），为上海复旦张江生物医药股份有限公司产品，国药准字H20070027，规格为118 mg/瓶。试验光源为波长635 nm的半导体激光器由上海复旦张江生物医药股份有限公司技术开发监制。二氧化碳激光输出功率为4～50 J/cm2，激光型号为科英JC100D型，临床治疗时根据皮损大小选择适当的输出功率。5%咪喹莫特乳膏由珠海联邦制药有限公司中山分公司生产，商品名：联邦艾德欣，国药准字H20040283，规格为1 g∶50 mg。

1.2.2 治疗方法 A组：常规消毒治疗区域及周围正常皮肤，2%利多卡因局部浸润麻醉，根据皮损部位、大小及深度调节二氧化碳激光输出功率，治疗范围超过疣体基底的1～2 mm，治疗后创面局部外用莫匹罗星乳膏1～2周。B组：同A组经二氧化碳激光治疗后7～10 d进行光动力治疗，每周1次，连续治疗3次。治疗前用生理盐水将5-氨基酮戊酸粉稀释成20%的溶液，然后用灭菌生理盐水清洗患者外阴，将新鲜配制的20% 5-氨基酮戊酸溶液均匀涂于原皮损处及周围2 cm范围，塑料薄膜封包，3 h后采用波长635 nm的光动力治疗仪照射，能量密度为100 J/cm2。C组：采用三阶段光动力治疗。同B组经二氧化碳激光联合光动力治疗结束10 d后外用咪喹莫特乳膏，每周3次，连用8周。

三组患者在治疗结束后每2～4周随访1次，连续1个月，以后每4周随访1次，连续随访6个月，观察疗效、复发情况及不良反应。

1.3 疗效指标及判定标准

治愈：治疗后，所有疣体皮损全部脱落消失，随访6个月（24周）内仍无新发皮疹。治愈率=随访6个月治愈人数/入选该组总人数×100%。复发：在随访6个月（24周）内，重新出现新皮损者[4]。复发次数以第一次计算。复发率=随访6个月复发人数/入选该组总人数×100%。治疗期间，每2～4周观察治疗情况和不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果及复发情况

治疗24周后，A组治愈33例，治愈率为55.0%，复发27例，复发率达45.0%；B组治愈52例，治愈率为86.7%，复发8例，复发率为13.3%；C组治愈58例，治愈率为96.7%，复发2例，复发率为3.3%；三组治愈率及复发率比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；C组的治愈率高于A组和B组，复发率低于A组和B组。

2.2 不良反应

A组二氧化碳激光治疗者治疗过程中均有不同程度的烧灼疼痛感，10例患者出现轻微瘢痕和色素沉着。B组5-ALA-PDT治疗时有一定程度的灼痛或刺痛，3例患者不能耐受，减少照射输出功率后缓解未影响治疗；9例患者出现局部水肿或轻度糜烂，予对症处理后在短期内缓解。C组3例患者咪喹莫特外用出现轻微灼痛或刺痛，未予特殊处理自行消退。

3 讨论

尖锐湿疣是由HPV感染引起的常见性传播疾病，其病原体HPV能够分离出多个型别，其中的HPV-16、18检测的阳性率与癌症的发病呈正相关，因此，尖锐湿疣的发生有转化为恶性肿瘤的可能[3]。目前临床上尖锐湿疣治疗多采用激光、电灼、手术、冷冻及局部外用药物等，以上疗法短期内可以取得满意的临床效果，但其高复发率一直是临床治疗难点。如何减少尖锐湿疣的临床复发率，提高治愈率一直备受临床工作者的关注。尖锐湿疣复发的可能原因包括：①临床上缺乏彻底杀灭HPV特效药物或其他特效物理方法。②亚临床感染和潜伏感染的存在。HPV入侵皮肤，与基底细胞结合后进行基因组复制，在颗粒层和棘细胞上层进行结构基因的表达和HPV颗粒的组装，形成新的病毒颗粒。HPV的生命周期与上皮细胞的分化过程具有一致性，在宿主中存在免疫逃逸。因此，HPV存在亚临床感染或潜伏感染，临床上难以早期诊断，治疗后易复发。③HPV感染后不仅存于表皮也存于真皮。④患者体液和细胞免疫功能下降[1]。

本研究以寻找更有效地提高尖锐湿疣临床治愈率、减少复发率的治疗方案为出发点，针对尖锐湿疣容易复发的几个因素——HPV亚临床感染和免疫功能低下，将尖锐湿疣男性患者作为研究对象，随机分为三组分别给予单独应用二氧化碳激光治疗、二氧化碳激光联合光动力治疗、三阶段光动力治疗治疗（即二氧化碳激光联合光动力疗法和咪喹莫特）。结果显示，随访半年C组治愈率高于B组及A组，复发率低于B组及A组，表明三阶段光动力治疗较二氧化碳激光联合光动力治疗以及单纯二氧化碳激光具有更高的治愈率和更低的复发率。

二氧化碳激光是治疗尖锐湿疣的传统物理疗法，通过高能激光束产生的局部高温切割气化病变组织，因其能迅速去除疣体、术中出血少等优点而被广泛采用，但对处于亚临床感染及潜伏期的病毒无治疗作用，较易复发，难以短期彻底治疗尖锐湿疣，治疗周期长。本研究A组单纯采用二氧化碳激光治疗，24周后，共治愈33例，治愈率为55.0%，复发27例，复发率达45.0%，表明二氧化碳激光治疗尖锐湿疣远期复发率较高。本研究结果和文献报道结果一致[5-6]。

光动力治疗是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病诊断和治疗手段，基本过程是生物组织中的内源性或外源性物质受到相应波长（可见光、近红外光或紫外光）光照射时，吸收光子能量，由基态变成激发态，从而可以产生大量活性氧。光动力治疗尖锐湿疣的机制比较复杂。有研究表明，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗部位形成活性氧簇，通过杀伤感染细胞并破坏病灶血管直接破坏疣体，并引起急性炎性反应，激活固有及适应性免疫应答[7]。光动力治疗对HPV临床和亚临床感染同样有效。有研究发现，尖锐湿疣病变组织中IRF-7、IFN-α、TLR7和TLR9的表达量增高，说明TLR及其相关免疫因子与尖锐湿疣的局部免疫相关，而光动力治疗后，诱导HPV感染的角质形成细胞选择性坏死和凋亡，其作用机制主要包括细胞凋亡途径、细胞坏死途径[8-11]。已有研究证实，光动力治疗能启动凋亡程序[12-13]。因此，在光动力治疗后，各项指标下调，可能是经过光动力治疗，病变组织遭到破坏，免疫原性降低，引起局部免疫指标下调。已有多个研究表明，光动力治疗尖锐湿疣安全、有效、复发率低[14-15]。但5-ALA-PDT治疗尖锐湿疣有一定局限性，由于光敏剂的渗入及光照的深度有限，故对于较大疣体效果不佳，另外，治疗周期过长及昂贵的价格问题限制了其在临床上的应用。本研究中B组采用二氧化碳激光去除疣体后再用光动力治疗，患者治愈率为86.7%，复发率为13.3%。提示此种治疗方案较单纯二氧化碳激光治疗治愈率有所提高，复发率有所下降。另外，联合治疗方法较单纯使用光动力治疗降低了治疗费用，并对较大疣体患者有效，具有一定的临床应用优势。

有研究表明，尖锐湿疣患者存在细胞免疫和体液免疫功能低下，免疫功能紊乱是尖锐湿疣复发的重要因素之一[16-18]，因此，改善尖锐湿疣免疫功能对于预防复发具有很重要的意义。咪喹莫特是一种人工合成的非核苷酸异环胺类药物，作为新型的外用免疫调节剂，体外实验证明其没有直接杀病毒的作用，但能刺激机体局部产生多种细胞因子[19]，如细胞坏死因子、α-干扰素、γ-干扰素和多种白介素，增强细胞介导的免疫反应，间接杀灭病毒。同时咪喹莫特还能活化T细胞因子[20-24]，刺激T细胞增殖，增强细胞免疫功能，达到消除病毒的目的。本研究在二氧化碳联合光动力治疗基础上，给予咪喹莫特外用，即三阶段光动力治疗法，治疗24周后，治愈率为96.7%，复发率为3.3%，与其他两组比较，进一步提高了男性尖锐湿疣的治愈率，降低了复发率。另外，咪喹莫特乳膏临床使用方便，为预防尖锐湿疣复发找到了一个经济适用的方法。

在不良反应方面，5-ALA-PDT治疗时有一定程度的灼痛或刺痛，3例患者不能耐受，减少照射输出功率后灼痛或刺痛缓解，未影响治疗。9例患者出现局部水肿或轻度糜烂，予对症处理后在短期内缓解。二氧化碳激光治疗者治疗过程中均有不同程度的烧灼疼痛感，10例患者出现轻微瘢痕和色素沉着。3例患者咪喹莫特外用出现轻微灼痛或刺痛，未予特殊处理自行消退。表明5-ALA-PDT治疗和咪喹莫特治疗不良反应均较轻微，患者可以耐受。

综上所述，三阶段光动力治疗男性尖锐湿疣具有选择性好、清除率高、复发率低的明显优势。采用二氧化碳激光短时间内去除疣体，增加了患者治愈疾病的信心和依从性，且减少了单纯使用光动力的治疗费用，联合咪喹莫特使用进一步降低尖锐湿疣的复发率，不良反应较小，值得推广。对于女性尖锐湿疣患者使用三阶段光动力的治疗效果有待研究，可作为下一步的研究课题。

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（收稿日期：2016-02-01 本文编辑：程 铭）

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